Conformational Studies and Atropisomerism Kinetics of the ALK Clinical Candidate Lorlatinib (PF-06463922) and Desmethyl Congeners
作者:Jeff Elleraas、Jason Ewanicki、Ted W. Johnson、Neal W. Sach、Michael R. Collins、Paul F. Richardson
DOI:10.1002/anie.201509240
日期:2016.3.7
when compared to lorlatinib. The challenge to develop such a molecule lies in the rate at which the atropisomers interchange dictated by the energy barrier required to do this. Here, we describe the synthesis of the desmethyl macrocycles, conformational studies on the atropisomers, and the kinetics of the interconversion. In addition, the corresponding conformational studies on lorlatinib are reported
罗拉替尼(PF‐06463922)是一种ALK / ROS1抑制剂,正在临床试验中用于治疗ALK阳性或ROS1阳性的NSCLC(即NSCLC的特定子集)。该分子的实验室目标之一表明,需要发展一种具有CNS渗透性的分子以治疗脑转移瘤。从这个角度来看,由于许多原因,大环模板是有吸引力的。特别是,该模板减少了可旋转键的数量,提供了屏蔽极性表面积的潜力,并通过受限制的构象加强了结合。所有这些特征导致感兴趣分子的更好的渗透性,从而增加了更好的血脑屏障渗透的机会。有了CNS渗透剂分子,激酶选择性是关键考虑因素,尤其是对于诸如TrkB之类的蛋白质而言,后者被认为会影响认知功能。从氯雷替尼中除去手性苄基甲基取代基不仅被认为是简化合成复杂性的手段,而且还被认为是进一步截断目标分子的策略。脱甲基类似物的NMR检查表明该化合物以阻转异构体的混合物形式存在,已证明可通过手性SFC分离。通过一系列的体外试验评估了各