米酵菌酸 | 11076-19-0

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 米酵菌酸
• 中文别名: 米酵菌酸(-20℃)
• 英文名称: bongkrekic acid
• 英文别名: (2E,4Z,6R,8Z,10E,14E,17S,18E,20Z)-20-(carboxymethyl)-6-methoxy-2,5,17-trimethyldocosa-2,4,8,10,14,18,20-heptaenedioic acid
• CAS: 11076-19-0
• 化学式: C₂₈H₃₈O₇
• 分子量: 486.606
• InChiKey: SHCXABJSXUACKU-WUTQZGRKSA-N

物化性质

• 熔点：
  50-60°
• 比旋光度：
  D25 +162.5°
• 沸点：
  715.1±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.114±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（高达100mg/ml）或水（高达1mg/ml）。
• 颜色/状态：
  White amorphous solid
• 蒸汽压力：
  3.9X10-15 mm Hg at 25 °C (est)
• 稳定性/保质期：
  Stable under recommended storage conditions.
• 旋光度：
  Specific optical rotation = +162.5 deg at 25 °C
• 解离常数：
  pKa 1 = 3.94; pKa 2 = 4.48; pKa 3 = 4.99 (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.7
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  17
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  121
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

ADMET

毒理性

• 毒性总结

识别和使用：冰片酸（BA）是一种白色无定形固体。已知BA是由细菌Burkholderia gladioli pv. cocovenenans产生的。它被用作生物化学研究的工具。人体研究：在莫桑比克的一个农村小镇，超过230人因饮用pombe（一种传统酒精饮料）而生病，其中75人死亡。在可疑的pombe中检测到BA的有毒水平，但在对照的pombe中没有。产生BA的细菌Burkholderia gladioli pathovar cocovenenans在制作pombe的面粉中被检测到。BA是腺苷酸转位酶（ANT）的抑制剂。由于抑制ANT与抑制线粒体中细胞色素c的释放有关，这进而导致凋亡的抑制，因此它被用作研究凋亡机制的工工具。BA与印度尼西亚和中国的椰子和玉米制品食源性疾病爆发有关。动物研究：BA是线粒体ATP/ADP转位酶的强效抑制剂，通过刺激ATP敏感的钾通道（K-ATP通道）活性，抑制胰腺β细胞中由葡萄糖诱导的电活动。

IDENTIFICATION AND USE: Bongkrekic acid (BA) is a white amorphous solid. BA is known to be produced by the bacterium Burkholderia gladioli pv. cocovenenans. It is used as a tool in biochemical research. HUMAN STUDIES: In a rural town in Mozambique, >230 persons became sick and 75 died of an illness linked to drinking pombe, a traditional alcoholic beverage. Toxic levels of BA were detected in the suspect pombe but not the control pombe. Burkholderia gladioli pathovar cocovenenans, the bacteria that produces BA, was detected in the flour used to make the pombe. BA is an inhibitor of adenine nucleotide translocase (ANT). Since inhibition of ANT is connected to the inhibition of cytochrome c release from mitochondria, which then results in the suppression of apoptosis, it has been used as a tool for the mechanistic investigation of apoptosis. BA has been implicated in outbreaks of food-borne illness involving coconut- and corn-based products in Indonesia and China. ANIMAL STUDIES: BA, a potent inhibitor of the mitochondrial ATP/ADP translocase, inhibits glucose-induced electrical activity in the pancreatic beta-cell through the stimulation of ATP-sensitive potassium channel (K-ATP-channel) activity.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

在体外，研究了冰片酸对菠萝蛋白酶、木瓜蛋白酶和无花果蛋白酶的影响。这些酶对酪蛋白的水解作用被冰片酸抑制，但即使有大量效应剂，抑制也总是不完全的。使用在有机汞琼脂糖亲和柱上纯化的完全激活的菠萝蛋白酶样本，冰片酸的抑制并不是计量比的。在24°C下与过量的冰片酸孵化20分钟后，半胱氨酸的SH基团保持完整。然而，通过在37°C下与5 mM半胱氨酸或2-巯基乙醇孵化5分钟，冰片酸对菠萝蛋白酶的部分抑制被逆转。乙二醇和甘油没有这种恢复作用。这些结果表明，冰片酸的分子非共价地结合到巯基蛋白酶上，只是部分地、可逆地遮蔽其关键的SH基团。

The in vitro effect of bongkrekic acid on stem bromelain, papain and ficin was studied. The hydrolysis of casein by these enzymes was inhibited by bongkrekic acid, but the inhibition was always incomplete even with a large excess of the effector. Using a fully activated specimen of stem bromelain, purified on an organomercurial agarose affinity column, the inhibition by bongkrekic acid was not stoichiometric. The SH group of cysteine remained intact after incubation with an excess of bongkrekic acid at 24 degrees C for 20 min. However, partial inhibition of stem bromelain by bongkrekic acid was reversed by incubation at 37 degrees C for 5 min with 5 mM cysteine or 2-mercaptoethanol. Ethylene glycol and glycerol had no such restorative effect. These results indicate that molecules of bongkrekic acid are non-covalently bound to a thiol protease, only partially and reversibly shielding its essential SH group.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 解毒与急救

/SRP:/ 立即急救：确保已经进行了充分的中和。如果患者停止呼吸，请开始人工呼吸，最好使用需求阀复苏器、球囊阀面罩设备或口袋面罩，按训练操作。如有必要，执行心肺复苏。立即用缓慢流动的水冲洗受污染的眼睛。不要催吐。如果患者呕吐，让患者向前倾或置于左侧（如果可能的话，头部向下）以保持呼吸道畅通，防止吸入。保持患者安静，维持正常体温。寻求医疗帮助。 /毒物A和B/

/SRP:/ Immediate first aid: Ensure that adequate decontamination has been carried out. If patient is not breathing, start artificial respiration, preferably with a demand valve resuscitator, bag-valve-mask device, or pocket mask, as trained. Perform CPR if necessary. Immediately flush contaminated eyes with gently flowing water. Do not induce vomiting. If vomiting occurs, lean patient forward or place on left side (head-down position, if possible) to maintain an open airway and prevent aspiration. Keep patient quiet and maintain normal body temperature. Obtain medical attention. /Poisons A and B/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 解毒与急救

/SRP:/ 基本治疗：建立专利气道（如有需要，使用口咽或鼻咽气道）。如有必要，进行吸痰。观察呼吸不足的迹象，如有需要，辅助通气。通过非循环呼吸面罩以10至15升/分钟的速度给予氧气。监测肺水肿，如有必要，进行治疗……。监测休克，如有必要，进行治疗……。预防癫痫发作，如有必要，进行治疗……。对于眼睛污染，立即用水冲洗眼睛。在运输过程中，用0.9%的生理盐水（NS）持续冲洗每只眼睛……。不要使用催吐剂。对于摄入，如果患者能吞咽、有强烈的干呕反射且不流口水，则用温水冲洗口腔，并给予5毫升/千克，最多200毫升的水进行稀释……。在去污后，用干燥的无菌敷料覆盖皮肤烧伤……。/毒药A和B/

/SRP:/ Basic treatment: Establish a patent airway (oropharyngeal or nasopharyngeal airway, if needed). Suction if necessary. Watch for signs of respiratory insufficiency and assist ventilations if needed. Administer oxygen by nonrebreather mask at 10 to 15 L/min. Monitor for pulmonary edema and treat if necessary ... . Monitor for shock and treat if necessary ... . Anticipate seizures and treat if necessary ... . For eye contamination, flush eyes immediately with water. Irrigate each eye continuously with 0.9% saline (NS) during transport ... . Do not use emetics. For ingestion, rinse mouth and administer 5 mL/kg up to 200 mL of water for dilution if the patient can swallow, has a strong gag reflex, and does not drool ... . Cover skin burns with dry sterile dressings after decontamination ... . /Poisons A and B/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 解毒与急救

/SRP:/ 高级治疗：对于无意识、严重肺水肿或严重呼吸困难的病人，考虑进行口咽或鼻咽气管插管以控制气道。使用气囊面罩装置的正压通气技术可能有益。考虑使用药物治疗肺水肿……。对于严重的支气管痉挛，考虑给予β激动剂，如沙丁胺醇……。监测心率和必要时治疗心律失常……。开始静脉输注5%葡萄糖溶液（D5W），以“保持开放”，最小流量/ SRP。如果出现低血容量的迹象，使用0.9%生理盐水（NS）或乳酸钠林格氏液（LR）。对于伴有低血容量迹象的低血压，谨慎给予液体。注意液体过载的迹象……。使用地西泮（安定）或劳拉西泮（安定）治疗癫痫……。使用丙美卡因氢氯化物协助眼部冲洗……。/毒物A和B/

/SRP:/ Advanced treatment: Consider orotracheal or nasotracheal intubation for airway control in the patient who is unconscious, has severe pulmonary edema, or is in severe respiratory distress. Positive-pressure ventilation techniques with a bag valve mask device may be beneficial. Consider drug therapy for pulmonary edema ... . Consider administering a beta agonist such as albuterol for severe bronchospasm ... . Monitor cardiac rhythm and treat arrhythmias as necessary ... . Start IV administration of D5W TKO /SRP: "To keep open", minimal flow rate/. Use 0.9% saline (NS) or lactated Ringer's (LR) if signs of hypovolemia are present. For hypotension with signs of hypovolemia, administer fluid cautiously. Watch for signs of fluid overload ... . Treat seizures with diazepam (Valium) or lorazepam (Ativan) ... . Use proparacaine hydrochloride to assist eye irrigation ... . /Poisons A and B/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

制备方法与用途

产品特性

米酵菌酸是由椰毒假单胞菌属酵米面亚种产生的一种毒素，能够引起食物中毒，是导致酵米面中毒和银耳中毒的主要病原菌之一。这种毒素具有极强的生物活性，并被认为是椰毒假单胞菌引起食物中毒及死亡的主要毒性代谢产物。米酵菌酸无味且耐热性极强，即使在100℃的高温下也不能破坏其毒性。一旦摄入，即可引发中毒反应。目前尚无特效解毒药物，病死率高达40%至100%。

污染的食物种类

米酵菌酸主要存在于发酵玉米面制品、变质鲜银耳及其他变质淀粉类食品中。北方常见的受污染食物包括臭碴子、酸汤子和格格豆等；而南方则多为由酵米面制作的汤圆以及以糯米泡制后的吊浆粑、河粉等。

毒理作用

米酵菌酸通过抑制线粒体腺嘌呤核苷酸转位酶（ANT）产生毒性。与毒黄素不同，后者影响细胞内的电子传递链并生成大量有毒的过氧化氢分子。在线粒体中合成的三磷酸腺苷（ATP）通过ANT交换为胞质二磷酸腺苷（ADP），以维持线粒体基质持续的ADP供应。 ANT 是一种在人类心脏、骨骼肌、成纤维细胞和肝脏中广泛分布的重要蛋白质，通过成为线粒体通透性过渡孔的一部分，在协调性和不协调性细胞死亡中发挥作用。

毒性

与黄曲霉毒素相比（其毒性是砒霜的68倍），米酵菌酸对人体肝、肾、心、脑等重要器官具有更强的危害性，大量摄入后的死亡率高达40%至100%。椰毒伯克霍尔德菌能产生两种毒素：米酵菌酸和毒黄素，后者毒性更强。米酵菌酸是一种热稳定的高度不饱和三羧酸脂肪酸。

生物活性

米酵菌酸是假单胞菌分泌的线粒体毒素，其特异性配体作用于线粒体腺嘌呤核苷酸（ANT）而非电子传递链。必须通过线粒体内膜产生抑制ADP/ATP转运的作用。

体外研究

在MDA-MB-231、MCF-7和LTED细胞中，米酵菌酸可刺激形成唑形成物，并以剂量依赖性方式降低活细胞数量。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  米酵菌酸 在 4,5-dimethyl-[1,3]dioxolane-2-thione 、 四氯化钛 、 三乙胺 、 copper(II) oxide 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 1.0h， 以3.2 g的产率得到
  参考文献：
  名称：

  米酵菌酸半抗原及其制备方法和应用

  摘要：

  本发明公开了一种半抗原及其制备方法和应用，具体涉及一种米酵菌酸半抗原。本发明还公开了所述半抗原的制备方法及其应用。基于米酵菌酸半抗原建立的酶联免疫试剂盒快速检测产品，使用方便、检测成本低、检测方法高效、准确、快速、可同时检测大批量的样本，适用于食品中米酵菌酸的现场监控和大量样本的筛查。

  公开号：

  CN113511992B
• 作为产物：
  描述：

  methyl (R,2E,4Z)-6-hydroxy-2,5-dimethylnona-2,4-dien-8-ynoate 在 甲醇 、 copper(l) iodide 、 四(三苯基膦)钯 、 2,6-二叔丁基吡啶 、 zinc-copper-silver 、 水 、 potassium hydroxide 作用下， 以 乙二醇二甲醚 、 二氯甲烷 、 水 、 三乙胺 为溶剂， 反应 47.0h， 生成 米酵菌酸
  参考文献：
  名称：

  异氰酸和邦克里奇酸的全合成：天然抗生素显示出有效的抗凋亡特性

  摘要：

  五十多年来，由于邦克里奇酸和异邦克里奇酸具有抗凋亡活性，引起了科学界的关注。在这里，我们公开了我们对异丁烯酸的合成研究的全部细节，该研究的首次制备达到了高潮，并且具有各种钯催化的交叉偶联和Takai烯烃化反应。此路线也报告了使用邦克瑞奇酸的情况。这些合成涉及准备和使用可以找到更广泛应用的新的通用构件。

  DOI：

  10.1002/chem.201002380

文献信息

• Total Synthesis of the Anti-Apoptotic Agents Iso- and Bongkrekic Acids
  作者：Antoine Francais、Antonio Leyva、Gorka Etxebarria-Jardi、Steven V. Ley

  DOI：10.1021/ol902676t

  日期：2010.1.15

  The first convergent total synthesis of isobongkrekic acid is reported involving three different stereospecific palladium cross-couplings for the formation of the diene units. Access to bongkrekic acid by this route is also demonstrated. These syntheses involve the formation of several potentially general building blocks.

  据报道，异丁烯二酸的第一个收敛的全合成涉及用于形成二烯单元的三种不同的立体有规钯交叉偶联。还证明了通过这种途径获得奉克瑞奇酸。这些合成涉及几个潜在的通用构建基块的形成。
• Efficient Total Synthesis of Bongkrekic Acid and Apoptosis Inhibitory Activity of Its Analogues
  作者：Kenji Matsumoto、Masaki Suyama、Satoshi Fujita、Takuya Moriwaki、Yukiko Sato、Yoshifumi Aso、Satoshi Muroshita、Hiroshi Matsuo、Keishi Monda、Katsuhiro Okuda、Masato Abe、Hiroyuki Fukunaga、Arihiro Kano、Mitsuru Shindo

  DOI：10.1002/chem.201501304

  日期：2015.8.3

  final oxidation to afford BKA in high yield. Based on the total synthesis, several BKA analogues were prepared for structure–activity relationship studies, which indicated that the carboxylic acid moieties were essential for the apoptosis inhibitory activity of BKA. More easily available BKA analogues with potent apoptosis inhibitory activity were also developed.

  从椰树伯克霍尔德氏菌中分离出的邦克里奇酸（BKA），是腺嘌呤核苷酸转运蛋白的抑制剂，其抑制细胞凋亡，因此是细胞凋亡机理研究的重要工具。通过采用基于Kocienski–Julia烯烃化和Suzuki–Miyaura偶联的三组分收敛策略，可以有效地合成BKA。值得注意的是，段B已被准备为新的双功能偶联伙伴，这有助于缩短步骤数。甲苯磺酸酯的四甲基选择性烯化也已用于有效构建不饱和酯。此外，还揭示了1-甲基-2-氮杂金刚烷N-氧基是最终氧化以高产率提供BKA的极好试剂。在总合成的基础上，制备了几种BKA类似物用于结构-活性关系研究，这表明羧酸部分对于BKA的细胞凋亡抑制活性是必不可少的。还开发了更容易获得的具有有效凋亡抑制活性的BKA类似物。
• Total synthesis of (+)-bongkrekic acid
  作者：Mitsuru Shindo、Tomoyuki Sugioka、Yuko Umaba、Kozo Shishido

  DOI：10.1016/j.tetlet.2004.09.162

  日期：2004.11

  Total synthesis of bongkrekic acid, an important apoptosis inhibitor, has been accomplished. The strategy includes inexpensive starting materials, asymmetric alkylation, anionic allyl coupling and oxidative manipulations. This process would provide a sufficient amount of bongkrekic acid and its analogues.

  邦克瑞酸是一种重要的细胞凋亡抑制剂，已经完成了全合成。该策略包括廉价的起始原料，不对称烷基化，阴离子烯丙基偶联和氧化操作。该过程将提供足够量的邦克里奇酸及其类似物。
• [EN] COMPOUNDS FOR INDUCING CELLULAR APOPTOSIS<br/>[FR] COMPOSÉS ENTRAÎNANT L'APOPTOSE
  申请人：QUEEN MARY & WESTFIELD COLLEGE

  公开号：WO2010125343A1

  公开（公告）日：2010-11-04

  The present invention provides isoquinoline, tetrahydroisoquinoline and tetrahydropyridopyrimidine compounds that induce cell death by apoptosis and uses of the compounds in medicine, expecially their use for treating cancer and other diseases.

  本发明提供了诱导细胞凋亡的异喹啉、四氢异喹啉和四氢吡啶吡咯啉化合物，以及这些化合物在医学上的用途，尤其是它们用于治疗癌症和其他疾病的用途。
• Total Synthesis of Bongkrekic Acid via Sequential Suzuki-Miyaura Coupling Reactions
  作者：Kozo Shishido、Makoto Kanematsu、Mitsuru Shindo、Masahiro Yoshida

  DOI：10.1055/s-0029-1216928

  日期：2009.9

  An efficient total synthesis of (+)-bongkrekic acid, a potent apoptosis inhibitor, has been accomplished by employing a convergent strategy based on the Suzuki-Miyaura coupling of three fully functionalized segments. apoptosis - conjugated diene - Suzuki-Miyaura coupling - palladium - bongkrekic acid

  通过使用基于三个完全功能化片段的Suzuki-Miyaura偶联的收敛策略，已完成了有效的全合成（+）-邦克里奇酸（一种有效的凋亡抑制剂）。 凋亡-共轭二烯-Suzuki-Miyaura偶联-钯-邦克里奇酸