4-Methyl-piperazine-1-carboxylic acid [(S)-1-((E)-(S)-3-benzenesulfonyl-1-phenethyl-allylcarbamoyl)-2-phenyl-ethyl]-amide | 502960-90-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 4-Methyl-piperazine-1-carboxylic acid [(S)-1-((E)-(S)-3-benzenesulfonyl-1-phenethyl-allylcarbamoyl)-2-phenyl-ethyl]-amide
• 英文别名: K 11777；4-methyl-N-((S)-1-oxo-3-phenyl-1-(((S,E)-5-phenyl-1-(phenylsulfonyl)pent-1-en-3-yl)amino)propan-2-yl)piperazine-1-carboxamide；1-Piperazinecarboxamide, 4-methyl-N-((1S)-2-oxo-2-(((1S)-1-(2-phenylethyl)-3-(phenylsulfonyl)-2-propenyl)amino)-1-(phenylmethyl)ethyl)-；N-[(2S)-1-[[(E,3S)-1-(benzenesulfonyl)-5-phenylpent-1-en-3-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-4-methylpiperazine-1-carboxamide
• CAS: 502960-90-9
• 化学式: C₃₂H₃₈N₄O₄S
• 分子量: 574.744
• InChiKey: RHJLQMVZXQKJKB-FPHSVDBKSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  107
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

K-11777 已知的人类代谢物包括 N-去甲基 K-11777、N-氧化物 K-11777 和 β-羟基-同Phe K11777。

K-11777 has known human metabolites that include N-desmethyl k-11777, N-oxide k-11777, and b-hydroxy-homoPhe K11777.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-Methyl-piperazine-1-carboxylic acid [(S)-1-((E)-(S)-3-benzenesulfonyl-1-phenethyl-allylcarbamoyl)-2-phenyl-ethyl]-amide 在 叔丁基过氧化氢 、 正丁基锂 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 8.0h， 以8.2%的产率得到phenyl (E)-3-(N-((N-methylpiperazine)-4-carbonyl)phenylalanyl)amino-5-phenylpent-2-enyl sulfone
  参考文献：
  名称：

  优化肽基烯丙基砜作为家族CA半胱氨酸蛋白酶抑制剂。

  摘要：

  这项研究调查了一系列新型的二肽基烯丙基砜作为家族CA半胱氨酸蛋白酶抑制剂的合成和抑制作用。抑制剂的结构由R（1）-Phe-R（2）-AS-Ph支架（AS =烯丙基砜）组成。R（1）与苄氧羰基，吗啉代羰基或N-甲基哌嗪子基羰基取代基不同。R（2）随Hfe残基的任一Phe而变化。合成涉及制备乙烯基砜类似物，然后使用正丁基锂和叔丁基氢过氧化物异构化为烯丙基砜。强度，温度和碱强度都是影响烯丙基砜部分的形成和立体化学的因素。用三种氏族CA半胱氨酸蛋白酶（cruzain，组织蛋白酶B和钙蛋白酶I）以及一种丝氨酸蛋白酶（胰蛋白酶）测定抑制剂。最有效的抑制剂

  DOI：

  10.3109/14756366.2011.651466
• 作为产物：
  描述：

  二乙基(苯基硫代甲基)磷酸酯 在 sodium hydride 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 24.67h， 生成 4-Methyl-piperazine-1-carboxylic acid [(S)-1-((E)-(S)-3-benzenesulfonyl-1-phenethyl-allylcarbamoyl)-2-phenyl-ethyl]-amide
  参考文献：
  名称：

  Proteomic profiling and potential cellular target identification of K11777, a clinical cysteine protease inhibitor, in Trypanosoma brucei

  摘要：

  我们在此报告了K11777衍生的基于活性的探针（ABPs）的设计、合成和应用，这些探针可以在体内分析和识别K11777在锥虫（Trypanosoma brucei）中的潜在细胞靶点。

  DOI：

  10.1039/c1cc16178d

文献信息

• Total Synthesis of K777: Successful Application of Transition-Metal-Catalyzed Alkyne Hydrothiolation toward the Modular Synthesis of a Potent Cysteine Protease Inhibitor
  作者：Erica R. Kiemele、Matthew Wathier、Paul Bichler、Jennifer A. Love

  DOI：10.1021/acs.orglett.5b03535

  日期：2016.2.5

  excellent regio- and diastereoselectivity to generate the desired E-linear vinyl sulfides in high yield. The use of Ellman’s auxiliary generates the requisite propargyl amines in excellent enantiomeric excess (ee) and obviates the use of l-homophenylalanine, an expensive unnatural amino acid. The vinyl sulfone derivatives exhibit a large difference in rate toward Michael addition. Kinetic data are consistent

  我们报告了K777和一系列类似物通过威尔金森氏复合物（ClRh（PPh 3）3）催化的炔烃氢硫醇化反应的总合成。炔烃的氢硫醇化反应以优异的区域选择性和非对映选择性进行，以高收率产生所需的E-线性乙烯基硫化物。使用埃尔曼助剂会产生对映体过量（ee）所需的炔丙基胺，并避免了使用1-高苯丙氨酸（一种昂贵的非天然氨基酸）。乙烯基砜衍生物在迈克加成率上显示出很大的差异。动力学数据与限速亲核攻击以生成碳负离子中间体相一致。
• Photoredox Alkenylation of Carboxylic Acids and Peptides: Synthesis of Covalent Enzyme Inhibitors
  作者：Lisa Marie Kammer、Benjamin Lipp、Till Opatz

  DOI：10.1021/acs.joc.8b02759

  日期：2019.3.1

  The synthesis of vinyl sulfones and (α,β-unsaturated) nitriles from carboxylic acids was realized through oxidative decarboxylation with 1,4-dicyanoanthracene as an organic photoredox catalyst. Various types of C-radicals are generated and used to construct three different classes of potential covalent protease inhibitors. The procedure is functional group tolerant and applicable to natural products

  以1,4-二氰基蒽作为有机光氧化还原催化剂，通过氧化脱羧反应，由羧酸合成了乙烯基砜和（α，β-不饱和）腈。产生了各种类型的C-自由基，并将其用于构建三种不同类型的潜在共价蛋白酶抑制剂。该程序可耐受官能团，适用于天然产物和类药物支架。如已知蛋白酶抑制剂K11777的三步合成所示，它可用于快速构建候选候选物。
• Quantum Chemical-Based Protocol for the Rational Design of Covalent Inhibitors
  作者：Tanja Schirmeister、Jochen Kesselring、Sascha Jung、Thomas H. Schneider、Anastasia Weickert、Johannes Becker、Wook Lee、Denise Bamberger、Peter R. Wich、Ute Distler、Stefan Tenzer、Patrick Johé、Ute A. Hellmich、Bernd Engels

  DOI：10.1021/jacs.6b03052

  日期：2016.7.13

  We propose a structure-based protocol for the development of customized covalent inhibitors. Starting from a known inhibitor, in the first and second steps appropriate substituents of the warhead are selected on the basis of quantum mechanical (QM) computations and hybrid approaches combining QM with molecular mechanics (QM/MM). In the third step the recognition unit is optimized using docking approaches

  我们提出了一种基于结构的协议，用于开发定制的共价抑制剂。从已知的抑制剂开始，在第一步和第二步中，根据量子力学 (QM) 计算和将 QM 与分子力学 (QM/MM) 相结合的混合方法，选择合适的弹头取代基。在第三步中，使用非共价复合物的对接方法优化识别单元。这些预测最终通过 QM/MM 或分子动力学模拟得到验证。我们方法的适用性通过设计用于罗得沙因的可逆共价乙烯基砜抑制剂成功证明。这些示例表明，我们的方法足够准确，可以识别具有所需特性的化合物，但也可以排除无希望的化合物。
• Asymmetric Synthesis of γ-Amino-Functionalised Vinyl Sulfones: De Novo Preparation of Cysteine Protease Inhibitors
  作者：Paul Evans、Wen Shen、Laura Cunningham

  DOI：10.1055/s-0041-1737764

  日期：2022.4

  The enantioselective azo-based α-amination of an aldehyde followed by a Horner–Wadsworth–Emmons-based vinyl sulfone formation is reported. The thus obtained optically active N,N′-diprotected trans-(phenylsulfonyl)vinyl hydrazine products were then converted into the corresponding N-functionalised trans-(phenylsulfonyl)vinyl amines. Specifically, reaction of 4-phenylbutanal with di-tert-butyl azodicarboxylate

  报道了醛的对映选择性偶氮基 α-胺化，然后形成基于 Horner-Wadsworth-Emmons 的乙烯基砜。然后将由此获得的光学活性N，N'-二保护的反式-(苯磺酰基)乙烯基肼产物转化为相应的N-官能化的反式-(苯磺酰基)乙烯基胺。具体而言，4-苯基丁醛与偶氮二甲酸二叔丁酯 (DBAD) 在l- 或者d-脯氨酸，然后加入[(苯磺酰基)甲基]膦酸二乙酯，得到二叔丁基反式-1-[5-苯基-1-(苯磺酰基)戊-1-en-3-基]肼的对映异构体-1,2-二羧酸盐。以这种方式制备的 (+)- 和 (-)- 对映体的对映体过量在 86-89% 范围内。这些 γ-肼基乙烯基砜转化为相应的 γ-氨基取代的化合物是在 Boc 脱保护、Zn 还原、N-官能化序列之后实现的。这个三步序列相当有效（大约 50%），并且没有发现对映体纯度的侵蚀。通过该过程获得的化合物包括叔丁基反式的两种对映体-[5-pheny
• Potency and selectivity of P2/P3-modified inhibitors of cysteine proteases from trypanosomes
  作者：Priyadarshini Jaishankar、Elizabeth Hansell、Dong-Mei Zhao、Patricia S. Doyle、James H. McKerrow、Adam R. Renslo

  DOI：10.1016/j.bmcl.2007.11.070

  日期：2008.1

  systematic study of P2 and P3 substitution in a series of vinyl sulfone cysteine protease inhibitors is described. The introduction of a methyl substituent in the P2 phenylalanine aryl ring had a favorable effect on protease inhibition and conferred modest selectivity for rhodesain over cruzain. Rhodesain selectivity could be enhanced further by combining these P2 modifications with certain P3 amide substituents. (c) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.