索非布韦杂质34 | 1015073-43-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 索非布韦杂质34
• 中文别名: 索非布韦杂质25
• 英文名称: GS-606965
• 英文别名: sofosbuvir monophosphate；5'-Uridylic acid, 2'-deoxy-2'-fluoro-2'-methyl-, (2'R)-；[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate
• CAS: 1015073-43-4
• 化学式: C₁₀H₁₄FN₂O₈P
• 分子量: 340.202
• InChiKey: JAJZLQMRDFLNSW-VPCXQMTMSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -2.7
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  146
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  索非布韦杂质34 在 tetrabutylammonium pyrophosphate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 β-D-2'-deoxy-2'-fluoro-2'-C-methyluridine 5'-triphosphate
  参考文献：
  名称：

  4'-Fluoro-2'-取代尿苷三磷酸和核苷酸前药的合成和抗 HCV 活性：发现用于治疗肝炎的 4'-Fluoro-2'-C-甲基尿苷 5'-氨基磷酸酯前药 (AL-335) C 感染。

  摘要：

  我们报告了一系列 4'-fluoro-2'- C-取代尿苷的合成和生物学评价。尿苷类似物的三磷酸盐表现出对丙型肝炎病毒 (HCV) NS5B 聚合酶的有效抑制作用，IC50 值低至 27 nM。在 HCV 亚基因组复制子测定中，这些尿苷类似物的氨基磷酸酯前药表现出非常有效的活性，EC50 值低至 20 nM。先导化合物 AL-335 (53) 在体外单次口服剂量后，在人原代肝细胞和 Huh-7 细胞以及狗肝脏中表现出高水平的三磷酸核苷。化合物 53 被选择用于临床开发，在 1 期和 2 期试验中显示出有希望的结果。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00143
• 作为产物：
  描述：

  (2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷 在 N-甲基咪唑 、 磷酸三甲酯 、 三氯氧磷 作用下， 生成 索非布韦杂质34
  参考文献：
  名称：

  4'-Fluoro-2'-取代尿苷三磷酸和核苷酸前药的合成和抗 HCV 活性：发现用于治疗肝炎的 4'-Fluoro-2'-C-甲基尿苷 5'-氨基磷酸酯前药 (AL-335) C 感染。

  摘要：

  我们报告了一系列 4'-fluoro-2'- C-取代尿苷的合成和生物学评价。尿苷类似物的三磷酸盐表现出对丙型肝炎病毒 (HCV) NS5B 聚合酶的有效抑制作用，IC50 值低至 27 nM。在 HCV 亚基因组复制子测定中，这些尿苷类似物的氨基磷酸酯前药表现出非常有效的活性，EC50 值低至 20 nM。先导化合物 AL-335 (53) 在体外单次口服剂量后，在人原代肝细胞和 Huh-7 细胞以及狗肝脏中表现出高水平的三磷酸核苷。化合物 53 被选择用于临床开发，在 1 期和 2 期试验中显示出有希望的结果。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00143

文献信息

• 尿苷类磷酰胺前药、其制备方法及其在医药上的应用
  申请人：江苏天士力帝益药业有限公司

  公开号：CN107226831A

  公开（公告）日：2017-10-03

  本发明涉及一种尿苷类磷酰胺前药、其制备方法及其在医药上的应用，本发明所述的前药是如通式Ⅰ所示的化合物或其光学异构体或其药学上可接受的盐，本发明所述的前药还包括，如通式Ⅰ所示的化合物或其光学异构体或其药学上可接受的盐的溶剂化物，本发明所述的前药可以治疗病毒感染性疾病，特别是丙肝病毒感染性疾病。
• [EN] PHOSPHORAMIDATE NUCLEOSIDE PRODRUG FOR TREATING VIRAL DISEASES AND CANCER, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE<br/>[FR] PROMÉDICAMENT NUCLÉOSIDE PHOSPHORAMIDATE DESTINÉ AU TRAITEMENT DES MALADIES VIRALES ET DU CANCER, LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION ET LEUR UTILISATION
  申请人：IVACHTCHENKO ALEXANDRE VASILIEVICH

  公开号：WO2018022221A1

  公开（公告）日：2018-02-01

  The present invention pertains to chemotherapeutic agents and their use for treating viral and cancerous diseases. These compounds are inhibitors of HCV NS5B polymerase, HBV DNA polymerase and, HIV-1 reverse transcriptase (RT) inhibitor, and for treatment of hepatitis B and C infection in mammals. These compounds are also of interest for the treatment of cancer. The phosphoramidate nucleoside prodrug of the general formula (1), a stereoisomer, isotope-enriched analogue, pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, or crystalline or polymorphic form thereof, formula (1) wherein: Ar is aryl or hetaryl; R1 is H or CH3, R2 is the substituent selected from OCH2CH=CH2, OCH2CH≡CH, OCH2CH2CH2OCH3, formula (2), formula (3) or formula (4), R3 is H or CH3; R4 is OH, OR5, NR6R7; R5 is C1-C4-alkyl; R6 and R7 are not necessarily the same substituents selected from H or CH3, Z = O, or NH; an arrow (→) indicates the place of substituent connection; Nuc is formula (5) or (6); R8 and R9 are not necessarily the same substituents selected from H, F, Cl, CH3 or OH provided when continuous line and its accompanying dotted line ( ) together are the single carbon-carbon (C-C) bond or R8 and R9 are hydrogen provided when continuous line and its accompanying dotted line ( ) together are the double carbon-carbon bond (C=C); R10 is the substituent selected from R10.1- R10.5; R10.1 R10.2 R10.4 R10.5 ; R11 is the substituent selected from H, F, CI, CH3, or CF3; R12 is hydrogen, C1-C4-alkyl or C3-C6-cycloalkyl; X is oxygen or ethanediyl-1,1 (C=CH2); Y is O, S, CH2, or HO-CH group provided when continuous line and its accompanying dotted line (formula 7) together are the single carbon-carbon (C-C) bond or Y is CH group provided when continuous line and its accompanying dotted line (formula 7) together are the double carbon-carbon bond (C=C), and compound of the general formula (1), stereoisomers, isotope-enriched analogues, pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, or crystalline or polymorphic forms thereof, wherein: Ar is aryl or hetaryl; R1 is H or CH3; R2 is isopropyl; Nuc is formula (8), (9) or (10).

  本发明涉及化疗药物及其用于治疗病毒性和癌症疾病的用途。这些化合物是HCV NS5B聚合酶、HBV DNA聚合酶和HIV-1逆转录酶（RT）抑制剂，用于治疗哺乳动物中的乙型和丙型肝炎感染。这些化合物也对癌症治疗具有兴趣。通用式（1）的磷酰胺核苷前药的立体异构体、同位素富集类似物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或晶体或多形式，式（1）其中：Ar为芳基或杂芳基；R1为H或CH3，R2为从OCH2CH=CH2、OCH2CH≡CH、OCH2CH2CH2OCH3、式（2）、式（3）或式（4）中选择的取代基，R3为H或CH3；R4为OH、OR5、NR6R7；R5为C1-C4-烷基；R6和R7不一定相同，选择自H或CH3的取代基，Z=O或NH；箭头（→）表示取代基连接的位置；Nuc为式（5）或（6）；R8和R9不一定相同，选择自H、F、Cl、CH3或OH，提供当连续线及其相应的虚线（）一起为单碳-碳（C-C）键时，或R8和R9为氢，提供当连续线及其相应的虚线（）一起为双碳-碳键（C=C）时；R10为从R10.1-R10.5中选择的取代基；R10.1 R10.2 R10.4 R10.5；R11为从H、F、Cl、CH3或CF3中选择的取代基；R12为氢、C1-C4-烷基或C3-C6-环烷基；X为氧或乙烯二基-1,1（C=CH2）；Y为O、S、CH2或HO-CH基，提供当连续线及其相应的虚线（式7）一起为单碳-碳（C-C）键时，或Y为CH基，提供当连续线及其相应的虚线（式7）一起为双碳-碳键（C=C）时，以及通用式（1）的化合物、立体异构体、同位素富集类似物、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或晶体或多形式，其中：Ar为芳基或杂芳基；R1为H或CH3；R2为异丙基；Nuc为式（8）、（9）或（10）。
• URIDINE PHOSPHORAMIDE PRODRUG, PREPARATION METHOD THEREFOR, AND MEDICINAL USES THEREOF
  申请人：Jiangsu Tasly Diyi Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：EP3434685A1

  公开（公告）日：2019-01-30

  The present invention relates to a uridine phosphoramide prodrug, the preparation method therefor, and the medicinal uses thereof. The prodrug of the present invention is a chemical compound as shown in formula I, an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The prodrug of the present invention further comprises a solvate of the chemical compound shown in formula I, of an optical isomer thereof or of a pharmaceutically acceptable salt thereof. The prodrug of the present invention can treat viral infectious diseases, particularly hepatitis C viral infectious diseases.

  本发明涉及一种尿苷磷酰胺原药及其制备方法和医疗用途。本发明的原药是如式 I 所示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐。本发明的原药还包括式 I 所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐的溶液。本发明的原药可以治疗病毒性传染病，特别是丙型肝炎病毒性传染病。
• Uridine phosphoramide prodrug, preparation method therefor, and medicinal uses thereof
  申请人：JIANGSU TASLY DIYI PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：US10745434B2

  公开（公告）日：2020-08-18

  The present invention relates to a uridine phosphoramide prodrug, the preparation method therefor, and the medicinal uses thereof. The prodrug of the present invention is a chemical compound as shown in formula I, an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The prodrug of the present invention further comprises a solvate of the chemical compound shown in formula I, of an optical isomer thereof or of a pharmaceutically acceptable salt thereof. The prodrug of the present invention can treat viral infectious diseases, particularly hepatitis C viral infectious diseases.

  本发明涉及一种尿苷磷酰胺原药及其制备方法和医疗用途。本发明的原药是如式 I 所示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐。本发明的原药还包括式 I 所示化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐的溶液。本发明的原药可以治疗病毒性传染病，特别是丙型肝炎病毒性传染病。
• METHODS FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS INFECTION
  申请人：Gilead Pharmasset LLC

  公开号：US20140249101A1

  公开（公告）日：2014-09-04

  Disclosed herein is a method of treating a subject infected with hepatitis C virus, said method comprising administering to the subject for a time period an effective amount of sofosbuvir, an effective amount of ribavirin and an effective amount of ledipasvir. In one aspect, the method comprises administering to the subject an interferon-free treatment regimen comprising an effective amount of sofosbuvir, an effective amount of ribavirin and an effective amount of ledipasvir. In a particular aspect, the method is sufficient to produce an undetectable amount of HCV RNA in the subject for at least 12 weeks after the end of the time period.