sanglifehrin A | 187148-13-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: sanglifehrin A
• 英文别名: SfA；(3S,6S,9R,10R,11S,12S,13E,15E,18S,21S)-18-[(2E,4E,8S,9S)-10-[(2S,3R,4S,5S,6R,9S,11S)-9-ethyl-4-hydroxy-3,5,11-trimethyl-8-oxo-1-oxa-7-azaspiro[5.5]undecan-2-yl]-9-hydroxy-8-methyldeca-2,4-dien-2-yl]-10,12-dihydroxy-3-[(3-hydroxyphenyl)methyl]-11-methyl-9-(3-oxobutyl)-6-propan-2-yl-19-oxa-1,4,7,25-tetrazabicyclo[19.3.1]pentacosa-13,15-diene-2,5,8,20-tetrone
• CAS: 187148-13-6
• 化学式: C₆₀H₉₁N₅O₁₃
• 分子量: 1090.41
• InChiKey: ONJZYZYZIKTIEG-CFBQITSMSA-N

物化性质

• 密度：
  1.23±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.3
• 重原子数：
  78
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  273
• 氢给体数：
  9
• 氢受体数：
  14

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  sanglifehrin A 在 sodium tetrahydroborate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 3.5h， 以83%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  Sanglifehrin−Cyclophilin Interaction:  Degradation Work, Synthetic Macrocyclic Analogues, X-ray Crystal Structure, and Binding Data

  摘要：

  Sanglifehrin A (SFA) is a novel immunosuppressive natural product isolated from Streptomyces sp. A92-308110. SFA has a very strong affinity for cyclophilin A (IC50 = 6.9 +/- 0.9 nM) but is structurally different from cyclosporin A (CsA) and exerts its immunosuppressive activity via a novel mechanism. SFA has a complex molecular structure consisting of a 22-membered macrocycle, bearing in position 23 a nine-carbon tether terminated by a highly substituted spirobicyclic moiety. Selective oxidative cleavage of the C-26=C-27 exocyclic double bond affords the spirolactam containing fragment 1 and macrolide 2. The affinity of 2 for cyclophilin (IC50 = 29 +/- 2.1 nM) is essentially identical to SFA, which indicates that the interaction between SFA and cyclophilin A is mediated exclusively by the macrocyclic portion of the molecule. This observation was confirmed by the X-ray crystal structure resolved at 2.1 Angstrom of cyclophilin A complexed to macrolide 16, a close analogue of 2. The X-ray crystal structure showed that macrolide 16 binds to the same deep hydrophobic pocket of cyclophilin A as CsA. Additional valuable details of the structure-activity relationship were obtained by two different chemical approaches: (1) degradation work on macrolide 2 or (2) synthesis of a library of macrolide analogues using the ring-closing metathesis reaction as the key step. Altogether, it appears that the complex macrocyclic fragment of SFA is a highly optimized combination of multiple functionalities including an (E,E)-diene, a short polypropionate fragment, and an unusual tripeptide unit, which together provide an extremely strong affinity for cyclophilin A.

  DOI：

  10.1021/ja021327y
• 作为产物：
  描述：

  methyl (S)-2-amino-3-(3-hydroxyphenyl)propanoate 在 tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) chloroform complex 、 lithium hydroxide 、 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 三苯胂 、 硫酸 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 22.5h， 生成 sanglifehrin A
  参考文献：
  名称：

  新型免疫抑制剂 Sanglifehrin A 的全合成

  摘要：

  描述了新型免疫抑制剂 sanglifehrin A (SFA, 1) 的全合成。该方法是灵活的、收敛的和立体选择性的。Paterson 的羟醛方法的使用对于制备新型的、高度取代的 SFA 螺内酰胺片段至关重要。分别使用选择性分子内和分子间 Stille 反应成功实现了分子的 22 元大环核心以及该片段与螺内酰胺部分的偶联。基于碳二亚胺的方案被用于合成三肽骨架。

  DOI：

  10.1021/ja994285v

文献信息

• [EN] SANGLIFEHRIN ANALOGS AND USES THEREOF<br/>[FR] ANALOGUES DE SANGLIFEHRINE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：HARVARD COLLEGE

  公开号：WO2021142115A1

  公开（公告）日：2021-07-15

  Provided are compounds for the treatment of fibrotic diseases. The compounds are sanglifehrin A and B and analogs of sanglifehrin A and B. Also provided are methods for preparing the compounds, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and methods of treating autoimmune disease, cancer, and/or fibrotic diseases using the disclosed compounds.

  提供了用于治疗纤维化疾病的化合物。这些化合物是桑格利菲林A和B以及桑格利菲林A和B的类似物。还提供了制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物，以及使用所披露的化合物治疗自身免疫疾病、癌症和/或纤维化疾病的方法。
• Enantioselective Synthesis and Biological Evaluation of Sanglifehrin A and B and Analogs
  作者：Chia‐Fu Chang、Hope A. Flaxman、Christina M. Woo

  DOI：10.1002/anie.202103022

  日期：2021.7.26

  and B are immunosuppressive macrocyclic natural products endowed with and differentiated by a unique spirocyclic lactam. Herein, we report an enantioselective total synthesis and biological evaluation of sanglifehrin A and B and analogs. Access to the spirocyclic lactam was achieved through convergent assembly of a key pyranone intermediate followed by a stereo-controlled spirocyclization. The 22-membered

  Sanglifehrin A 和 B 是免疫抑制性大环天然产物，具有独特的螺环内酰胺并由其区分。在此，我们报告了 sanglifehrin A 和 B 以及类似物的对映选择性全合成和生物学评价。获得螺环内酰胺是通过关键的吡喃酮中间体的会聚组装，然后是立体控制的螺环化来实现的。22 元大环核是在 2,6-双（三氟甲基）苯硼酸 (BFBB) 存在下通过闭环复分解合成的。螺环内酰胺和大环片段通过Stille偶联结合，以提供相思蛋白A和B。另外制备在C40位置具有变化的其它相思蛋白B类似物。生物学评价表明，2-CF 3在 Jurkat 细胞中，sanglifehrin B 的类似物表现出比天然产物 sanglifehrin A 和 B 更高的抗增殖活性。两种天然产物均诱导亲环蛋白 A (CypA) 的高阶同二聚化，但只有 sanglifehrin A 促进 CypA 与肌苷-5'-单磷酸脱氢酶 2
• A Convergent Three-Component Total Synthesis of the Powerful Immunosuppressant (−)-Sanglifehrin A
  作者：Leo A. Paquette、Maosheng Duan、Ingo Konetzki、Christoph Kempmann

  DOI：10.1021/ja020091v

  日期：2002.4.1

  The potent immunosuppressive agent (-)-sanglifehrin A (5), initially discovered in a soil sample from Malawi, has been synthesized in a highly convergent and stereocontrolled manner. The enantioselective approach relies on initial construction of the iodovinyl carboxylic acid 14, which is coupled to tripeptide 59 in advance of a key macrolactonization step that generates 61a. An alternative protocol

  最初在马拉维土壤样本中发现的强效免疫抑制剂 (-)-sanglifehrin A (5) 已以高度收敛和立体控制的方式合成。对映选择性方法依赖于碘乙烯基羧酸 14 的初始构建，它在生成 61a 的关键大环内酯化步骤之前与三肽 59 偶联。由于无法实现相应的大环内酰胺化操作，涉及连接 14 到 46 以构建大环的替代方案失败。详细阐述了 C26-N42 螺内酰胺西区 5 的有效方法。这个必要的片段是通过适当调整连续的醛醇策略来构建九个立体中心，其中六个是连续的。第一个醇醛过程包括由 72 衍生的醛与对映体纯酮 73 的三氟甲磺酸锡介导的反应，以生成位于 75 中的顺 C36-C37 关系。一旦 75 到 78 的转化完成后，连接到酮 66用 (+)-DIPCl 影响，从而将 C33-C34 关系设置为反。一旦官能团修饰产生了 62，就实现了螺内酰胺化，主要提供了 94，从而为获得乙烯基锡烷 13
• Efficient Synthesis of [³H]-Sanglifehrin A via Selective Oxidation/Reduction of Alcohols at C₃₁ and C₃₅
  作者：Jürgen Wagner、Hendrik Andres、Stefan Rohrbach、Dieter Wagner、Lukas Oberer、Julien France

  DOI：10.1021/jo051112h

  日期：2005.11.1

  activity and remarkably high affinity for cyclophilin A. To assess its pharmacokinetic properties in vivo, an efficient synthetic route was developed to introduce a tritium label in position C35 of sangliferin A via an oxidation/reduction strategy. The synthetic approach is particularly attractive, because the C35-oxo intermediate 7 is available in good yield on large scale and the reducing agent, lithium

  Sanglifehrin A是一种新型的复杂天然产物，显示出强大的免疫抑制活性和对亲环素A的显着高亲和力。为了评估其体内药代动力学特性，开发了一种有效的合成途径，可通过氧化/在Sangliferin A的C 35位引入introduce标记减少策略。合成方法是特别有吸引力的，因为可以大规模获得高收率的C 35-氧代中间体7，并且很容易获得还原剂三仲丁基三硼化锂。尝试对位置C 31的酒精采用类似策略的尝试主要导致C 31 - Epi-羟基sanglifehrin A在各种条件下。
• Macrolides
  申请人：Novartis AG

  公开号：US06124453A1

  公开（公告）日：2000-09-26

  A novel class of macrolides in which i) positions 2 to 6 inclusive of the macrocyclic ring are provided by a piperidazinyl carboxylic acid residue; and/or ii) positions 7 to 9 inclusive of the macrocyclic ring are provided by an aromatic .alpha.-amino acid residue; and/or iii) positions 10 to 12 inclusive of the macrocyclic ring are provided by an aliphatic .alpha.-amino acid residue, preferably comprising two, or especially all three of the characteristic structural features i), ii) and iii), more especially a compound of formula IX ##STR1## is provided having immunosuppressant and antinflammatory properties and protected and ring-open forms thereof.

  一种新型的大环内酯类化合物，其中i) 大环内的第2到第6位均由哌嗪羧酸残基提供；ii) 大环内的第7到第9位均由芳香族α-氨基酸残基提供；iii) 大环内的第10到第12位均由脂肪族α-氨基酸残基提供，最好包括特征结构i)，ii)和iii)中的两个或三个，特别是化合物式IX ##STR1## 具有免疫抑制和抗炎作用，其保护和开环形式也包括在内。