benzyl O-allyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-L-serinate | 150438-79-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: benzyl O-allyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-L-serinate
• 英文别名: benzyl (2S)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-prop-2-enoxypropanoate
• CAS: 150438-79-2
• 化学式: C₁₈H₂₅NO₅
• 分子量: 335.4
• InChiKey: RAYISQNLUOLYGH-HNNXBMFYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  73.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  benzyl O-allyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-L-serinate 在 potassium carbonate 、 1-羟基苯并三唑 、 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 (S)-tert-butyl 2-((S)-1-(benzyloxy)-3-(4-(but-3-enyloxy)phenyl)-1-oxopropan-2-ylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  脑渗透性免疫蛋白酶体靶向大环肽环氧酮治疗阿尔茨海默病

  摘要：

  此前，我们证明，靶向免疫蛋白酶体（iP）的线性肽环氧酮可以改善阿尔茨海默病（AD）小鼠模型的认知缺陷，而与淀粉样蛋白沉积无关。我们还报道了第一个 iP 靶向大环肽环氧酮，与线性对应物相比，它表现出更高的代谢稳定性。在这里，我们制备了额外的大环肽环氧酮，并通过评估 Caco2 细胞基础的渗透性和微粒体稳定性，将它们与现有的大环 iP 抑制剂进行比较，提供了四种最佳的大环 iP 抑制剂。然后，我们使用 Ames 试验和 BV2 细胞中的效力测定评估了四种化合物，选择化合物5作为我们的 AD 药物先导药物。当将5静脉注射（40 mg/kg）或口服（150 mg/kg）给健康 BALB/c 小鼠时，我们在小鼠大脑中观察到相当大的 iP 抑制，表明良好的血脑屏障通透性和靶点参与。综合结果表明5是一种有前景的 AD 药物先导物，可能需要进一步研究。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.3c02488
• 作为产物：
  描述：

  溴甲苯 在 四(三苯基膦)钯 、 potassium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 benzyl O-allyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-L-serinate
  参考文献：
  名称：

  Development of Macrocyclic Peptides Containing Epoxyketone with Oral Availability as Proteasome Inhibitors

  摘要：

  Macrocyclization has been frequently utilized for optimizing peptide or peptidomimetic-based compounds. In an attempt to obtain potent, metabolically stable, and orally available proteasome inhibitors, 30 oprozomib-derived macrocyclic peptides with structural diversity in their N-terminus and linker were successively designed and synthesized for structure- activity relationship (SAR) studies. As a consequence, the macrocyclic peptides with N-methyl-pyrazole (24p, 24x), imidazole (24t), and pyrazole (24v) as their respective N-termini exhibited favorable in vitro activity and metabolic stability, which translated into their potent in vivo proteasome inhibitory activity after oral administration. In particular, compound 24v, as the most distinguished one among this series, displayed excellent chymotrypsin-like (ChT-L, beta 5) inhibitory potency (IC50 = 16 nM), low nanomolar antiproliferative activity against all three of the tested cell lines, and superior metabolic stability in mouse liver microsome (MLM), as well as favorable inhibition against ChT-L compared to that of oprozomib in BABL/c mice following po administration at a comparatively low dose, thereby representing a promising candidate for further development.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00819

文献信息

• Macrocyclic Immunoproteasome Inhibitors as a Potential Therapy for Alzheimer’s Disease
  作者：Min Jae Lee、Deepak Bhattarai、Hyeryung Jang、Ahreum Baek、In Jun Yeo、Seongsoo Lee、Zachary Miller、Sukyeong Lee、Jin Tae Hong、Dong-Eun Kim、Wooin Lee、Kyung Bo Kim

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00291

  日期：2021.8.12

  (iP)-targeting linear peptide epoxyketones improve cognitive function in mouse models of Alzheimer’s disease (AD) in a manner independent of amyloid β. However, these compounds’ clinical prospect for AD is limited due to potential issues, such as poor brain penetration and metabolic instability. Here, we report the development of iP-selective macrocyclic peptide epoxyketones prepared by a ring-closing

  此前，我们报道了免疫蛋白酶体（iP）靶向的线性肽环氧酮以独立于β淀粉样蛋白的方式改善阿尔茨海默病（AD）小鼠模型的认知功能。然而，由于大脑渗透性差和代谢不稳定等潜在问题，这些化合物治疗 AD 的临床前景受到限制。在这里，我们报道了 iP 选择性大环肽环氧酮的开发，该酮是通过连接在线性对应物的 P2 和 P3/P4 位置上的两个末端烯烃之间的闭环复分解反应制备的。我们发现，先导大环化合物 DB-60 ( 20 ) 能有效抑制 ABCB1 过表达细胞中 iP 的催化活性 (IC 50 : 105 nM)，并且具有优于其线性对应物的代谢稳定性。 DB-60 ( 20 ) 还降低了 Tg2576 小鼠的血清 IL-1α 水平并改善了认知缺陷。这些结果共同表明，大环肽环氧酮比其线性对应物具有改善的中枢神经系统药物特性，并且作为 AD 候选药物具有广阔的潜力。
• CONFORMATIONALLY CONSTRAINED, FULLY SYNTHETIC MACROCYCLIC COMPOUNDS
  申请人：Obrecht Daniel

  公开号：US20120270881A1

  公开（公告）日：2012-10-25

  Conformationally restricted, spatially defined 12-30 membered macrocyclic ring systems of formulae Ia and Ib are constituted by three distinct molecular parts: Template A, conformation Modulator B and Bridge C. These macrocycles Ia and Ib are readily manufactured by parallel synthesis or combinatorial chemistry in solution or on solid phase. They are designed to interact with a variety of specific biological target classes, examples being the agonistic or antagonistic activity on G-protein coupled receptors (GPCRs), ion channels and signal transduction pathways. In particular, these macrocycles act as antagonists of the motilin receptor, the FP receptor and the purinergic receptors P2Y 1 , as modulators of the serotonin receptor of subtype 5-HT 2B , as blockers of the voltage-gated potassium channel K v 1.3 and as inhibitors of the β-catenin-dependent “canonical” Wnt pathway. Thus they are showing great potential as medicaments for a variety of diseases.

  具有结构限制的、空间定义的12-30环的大环系统Ia和Ib由三个不同的分子部分构成：模板A、构象调节剂B和桥C。这些大环Ia和Ib可以通过并行合成或溶液中或固相上的组合化学来轻松制备。它们被设计用于与各种特定的生物靶标类相互作用，例如对G蛋白偶联受体（GPCRs）、离子通道和信号转导途径的激动或拮抗活性。特别地，这些大环作为莫蒂林受体的拮抗剂、FP受体和嘌呤受体P2Y1的调节剂、5-HT2B亚型的5-羟色胺受体的调节剂、电压门控钾通道Kv1.3的阻断剂以及β-连环蛋白依赖的“经典”Wnt途径的抑制剂。因此，它们显示出作为各种疾病药物的巨大潜力。
• Exploration of novel macrocyclic dipeptide N-benzyl amides as proteasome inhibitors
  作者：Jianjun Yu、Jieyu Liu、Daqiang Li、Lei Xu、Duidui Hong、Shan Chang、Lei Xu、Jia Li、Tao Liu、Yubo Zhou

  DOI：10.1016/j.ejmech.2018.12.072

  日期：2019.2

  As proteasome inhibitors, a series of novel macrocyclic dipeptide N-benzyl amides were designed, synthesized and evaluated. Most of them exhibited potent proteasome inhibition and excellent anti-proliferative activity against RPMI 8226, MM1S, and MV-4-11 cell lines. As the most distinguished one among this series, compound 23h displayed potent and selective proteasome inhibitory potency (IC50: β5c = 29 nM

  作为蛋白酶体抑制剂，设计，合成和评估了一系列新颖的大环二肽N-苄基酰胺。他们大多数人表现出有效的蛋白酶体抑制作用和对RPMI 8226，MM1S和MV-4-11细胞系的优异抗增殖活性。作为该系列中最杰出的一个，化合物23H显示有效的和选择性的蛋白酶体抑制效力（IC 50：β 5C = 29纳米，β 5I = 35纳米，β 1C，β 2c中， β 1I， β 2I  >10μM），具有IC 50的针对RPMI 8226，MM1S和MV-4-11细胞系的优异抗增殖活性 分别为18 nM，15 nM和21 nM值，以及人肝微粒体（HLM）的良好代谢稳定性，突出表明它是蛋白酶体抑制剂进一步开发的有前途的先导化合物。
• [EN] PROTEASOME INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉASOME
  申请人：UNIV KENTUCKY RES FOUND

  公开号：WO2020033437A1

  公开（公告）日：2020-02-13

  Unique compounds useful for inhibiting a proteasome in a cell, pharmaceutical compositions and methods of their use are provided herein.

  本文提供了用于抑制细胞中蛋白酶体的独特化合物，以及其药物组合物和使用方法。
• Design of α-<i>S</i>-Neoglycopeptides Derived from MUC1 with a Flexible and Solvent-Exposed Sugar Moiety
  作者：Víctor Rojas-Ocáriz、Ismael Compañón、Carlos Aydillo、Jorge Castro-Loṕez、Jesús Jiménez-Barbero、Ramón Hurtado-Guerrero、Alberto Avenoza、María M. Zurbano、Jesús M. Peregrina、Jesús H. Busto、Francisco Corzana

  DOI：10.1021/acs.joc.6b00833

  日期：2016.7.15

  linker between the carbohydrate (GalNAc) and the peptide backbone. The main conformations of these molecules in solution have been evaluated by combining NMR experiments and molecular dynamics simulations. The linker plays a key role in the modulation of the conformation of these compounds at different levels, blocking a direct contact between the sugar moiety and the backbone, promoting a helix-like conformation

  使用基于MUC1糖肽的疫苗是治疗癌症的有前途的方法。我们在本文中提出了几种并入MUC1序列的磺胺类Tn抗原，它们在碳水化合物（GalNAc）和肽主链之间具有可变的接头。这些分子在溶液中的主要构象已经通过结合NMR实验和分子动力学模拟进行了评估。接头在调节这些化合物在不同水平上的构象，阻止糖部分与骨架之间的直接接触，促进糖基化残基的螺旋状构象并促进糖单元的正确呈递中起关键作用。用于分子识别事件。这些新化合物作为MUC1抗原模拟物的可行性已通过与抗MUC1单克隆抗体复合的这些非天然衍生物之一的X射线衍射结构进行了验证。这些特征以及潜在的缺乏免疫抑制的特性使得这些非天然糖肽成为有希望的候选者，用于设计针对癌症的替代性治疗疫苗。