N-[5-[N-(tert-butoxycarbonyl)-N-methylamino]-2-thiophenecarbonyl]-L-glutamic acid diethyl ester | 132463-33-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: N-[5-[N-(tert-butoxycarbonyl)-N-methylamino]-2-thiophenecarbonyl]-L-glutamic acid diethyl ester
• 英文别名: N-[5-[N-(tert-butoxycarbonyl)-N-methylamino]-2-thenoyl]-L-glutamic acid diethyl ester；diethyl N-[5-[N-(tert-butoxycarbonyl)-N-methylamino]-2-thenoyl]-L-glutamate；diethyl (2S)-2-[[5-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]thiophene-2-carbonyl]amino]pentanedioate
• CAS: 132463-33-3
• 化学式: C₂₀H₃₀N₂O₇S
• 分子量: 442.533
• InChiKey: GSDRINVNRKUDKJ-ZDUSSCGKSA-N

物化性质

• 沸点：
  566.0±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.208±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  140
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[5-[N-(tert-butoxycarbonyl)-N-methylamino]-2-thiophenecarbonyl]-L-glutamic acid diethyl ester 在 2,6-二甲基吡啶 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基乙酰胺 为溶剂， 反应 40.0h， 生成 (S)-2-({5-[(2-Hydroxymethyl-4-oxo-3,4-dihydro-quinazolin-6-ylmethyl)-methyl-amino]-thiophene-2-carbonyl}-amino)-pentanedioic acid
  参考文献：
  名称：

  喹唑啉抗叶酸胸苷酸合酶抑制剂：杂环苯甲酰基环修饰。

  摘要：

  描述了一系列基于C2-甲基-N10-烷基喹唑啉的抗叶酸药物的合成，其中对氨基苯甲酸酯环被杂环噻吩，噻唑，噻二唑，吡啶和嘧啶取代。这些通常通过（溴甲基）喹唑啉18或其N3-[（新戊酰氧基）甲基]保护的衍生物36与合适的杂环胺的反应来详细阐述，尽管每个杂环系统都需要其自身特定的合成方法。测试了这些化合物作为部分纯化的L1210胸苷酸合酶（TS）的抑制剂。还检查了它们对培养物中L1210细胞生长的抑制作用。噻吩系统7及其相关的噻唑8产生的类似物比L1210细胞生长抑制剂的母体苯系列2的效力要强得多，尽管这些杂环通常对分离的TS酶的抑制作用较差。噻吩和噻唑类似物增强的细胞毒性至少部分是由于它们通过减少的叶酸载体机制和叶酰聚谷氨酸合成酶的非常好的底物活性而有效地转运到细胞中。噻吩和噻唑系列中的C2-（氟甲基）和C2-（羟甲基）取代基取代了C2-甲基，所得到的衍生物仅是TS酶的强效抑制剂，但细胞毒性却

  DOI：

  10.1021/jm00109a011
• 作为产物：
  描述：

  2-thiophene 在 草酰氯 、 三乙胺 、 lithium diisopropyl amide 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 N-[5-[N-(tert-butoxycarbonyl)-N-methylamino]-2-thiophenecarbonyl]-L-glutamic acid diethyl ester
  参考文献：
  名称：

  喹唑啉抗叶酸胸苷酸合酶抑制剂：杂环苯甲酰基环修饰。

  摘要：

  描述了一系列基于C2-甲基-N10-烷基喹唑啉的抗叶酸药物的合成，其中对氨基苯甲酸酯环被杂环噻吩，噻唑，噻二唑，吡啶和嘧啶取代。这些通常通过（溴甲基）喹唑啉18或其N3-[（新戊酰氧基）甲基]保护的衍生物36与合适的杂环胺的反应来详细阐述，尽管每个杂环系统都需要其自身特定的合成方法。测试了这些化合物作为部分纯化的L1210胸苷酸合酶（TS）的抑制剂。还检查了它们对培养物中L1210细胞生长的抑制作用。噻吩系统7及其相关的噻唑8产生的类似物比L1210细胞生长抑制剂的母体苯系列2的效力要强得多，尽管这些杂环通常对分离的TS酶的抑制作用较差。噻吩和噻唑类似物增强的细胞毒性至少部分是由于它们通过减少的叶酸载体机制和叶酰聚谷氨酸合成酶的非常好的底物活性而有效地转运到细胞中。噻吩和噻唑系列中的C2-（氟甲基）和C2-（羟甲基）取代基取代了C2-甲基，所得到的衍生物仅是TS酶的强效抑制剂，但细胞毒性却

  DOI：

  10.1021/jm00109a011

文献信息

• 一种雷替曲塞关键中间体的合成工艺
  申请人：宏冠生物药业有限公司

  公开号：CN109734698B

  公开（公告）日：2020-07-17

  本发明涉及医药制备技术领域，特别涉及一种雷替曲塞关键中间体的合成工艺。本发明所设计的一种雷替曲塞关键中间体的合成工艺，通过先将谷氨酸二乙酯形成活性中间体(异氰酸酯)，然后与N‑甲基‑(2‑噻吩基)氨基甲酸叔丁酯直接反应，两步制得目标产物——N‑[5‑[N‑(叔丁氧羰基)‑N‑甲基氨基]‑2‑噻吩甲酰]‑L‑谷氨酸二乙酯。本发明规避了酰胺化反应导致手性中心部分消旋的潜在风险、收率较低、操作和纯化繁琐等难点，提供了一种操作简单、路线简短、环境友好和收率高的雷替曲塞关键中间体的合成工艺。
• New Synthesis of Thymidylate Synthase Inhibitor Raltitrexed
  作者：Sheng-Li Cao、Rong Wan、Yu-Ping Feng

  DOI：10.1081/scc-120024732

  日期：2003.10

  Abstract The quinazoline-based inhibitor of thymidylate synthase, Raltitrexed, was synthesized from 2,5-thiophenedicarboxylic acid via mono-coupling with diethyl l -glutamate, modified Curtius reaction, N-methylation, removal of Boc-protecting group, condensation with (bromomethyl)quinazolinone and saponification in 18.2% overall yield.

  摘要 喹唑啉类胸苷酸合酶抑制剂雷替曲塞是由 2,5-噻吩二甲酸通过与 l-谷氨酸二乙酯单偶联、修饰 Curtius 反应、N-甲基化、去除 Boc 保护基、与（溴甲基）缩合反应合成的。 )喹唑啉酮和皂化，总产率为 18.2%。
• 雷替曲塞有关物质G及其制备和应用
  申请人：南京正大天晴制药有限公司

  公开号：CN107721995A

  公开（公告）日：2018-02-23

  本发明公开了一种具有二氢叶酸还原酶和蛋氨酸合成酶抑制活性的雷替曲塞的有关物质G，其制备方法及其作为杂质对照品的用途。
• 雷替曲塞中间体的合成方法
  申请人：上海鼎雅药物化学科技有限公司

  公开号：CN107954977A

  公开（公告）日：2018-04-24

  本发明属于医药技术领域，特别涉及一种雷替曲塞中间体的合成方法。该方法采用2,5‑噻吩二甲酸化合物(1)为原料经Curtius重排制备得到化合物(2)；化合物(2)在相转移试剂、催化剂、碱存在下与N‑甲基化试剂反应制得化合物(3)；化合物(3)在碱的水溶液或有机溶剂的混合液中水解制得化合物(4)；将化合物(4)和L‑谷氨酸二酯盐酸盐在缩合剂和缩合活化剂作用下于溶剂中缩合制得化合物(5)；将化合物(5)在脱氨基保护试剂作用下反应制得化合物(6)。该方法克服了现有技术中原料不易得，价格昂贵、成本高，合成路线复杂冗长，产物不易纯化等缺陷，制备得到了高纯度的中间体。
• N-[5-[N-(叔丁氧羰基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯的制备方法
  申请人：浙江宏冠生物药业有限公司

  公开号：CN105906605A

  公开（公告）日：2016-08-31

  本发明提供了一种N‑[5‑[N‑(叔丁氧羰基)‑N‑甲基氨基]‑2‑噻吩甲酰基]‑L‑谷氨酸二乙酯的制备方法，其特征在于，包括：将N‑[5‑[N‑(叔丁氧羰基)氨基]‑2‑噻吩甲酰基]‑L‑谷氨酸二乙酯溶解在有机溶剂中，加入碱，搅拌，再加入甲基化试剂进行甲基化反应，过滤，将滤液浓缩得到粗品，将纯品提纯得到N‑[5‑[N‑(叔丁氧羰基)‑N‑甲基氨基]‑2‑噻吩甲酰基]‑L‑谷氨酸二乙酯。本发明反应条件温和、操作简便、收率高，反应产物纯度高，适合工业化生产。