4H-咪唑并[1,5-A][1,4]苯并二氮杂环庚烷-3-甲酸 | 84378-44-9

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 中文名称: 4H-咪唑并[1,5-A][1,4]苯并二氮杂环庚烷-3-甲酸
• 中文别名: 4H-咪唑并[1,5-A][1,4]苯并二氮杂环庚烷-3-甲酸,8-氟-5,6-二氢-5-甲基-6-氧代-；4H-咪唑并[1,5-A][1,4]苯并二氮杂环庚烷-3-甲酸, 8-氟-5,6-二氢-5-甲基-6-氧代-
• 英文名称: 8-Fluoro-5,6-dihydro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylic acid
• 英文别名: 8-fluoro-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-benzo-[f]imidazo[1,5-a][1,4]diazepine-3-carboxylic acid；8-fluoro-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,4]diazepine-3-carboxylicacid；desethylflumazenil；3-desmethylflumazenil；Ro-15-3890；Ro15-3890；Flumazenil acid；8-fluoro-5-methyl-6-oxo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine-3-carboxylic acid
• CAS: 84378-44-9
• 化学式: C₁₃H₁₀FN₃O₃
• 分子量: 275.239
• InChiKey: SFVXVWJBSJCRJO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >255°C (Subl.)
• 沸点：
  570.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.55±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.3
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.15
• 拓扑面积：
  75.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C，干燥密封

制备方法与用途

生物活性方面，氟马西尼酸是氟马西尼的一种代谢产物，而氟马西尼则是一种GABAA受体拮抗剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4H-咪唑并[1,5-A][1,4]苯并二氮杂环庚烷-3-甲酸 在 N-碘代丁二酰亚胺 、 N,N'-羰基二咪唑 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基乙酰胺 、 乙醇 、 溶剂黄146 为溶剂， 生成 8-fluoro-5-methyl-3-(5-propylaminomethyl-oxazol-2-yl)-5,6-dihydro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one
  参考文献：
  名称：

  Oxazolyl- and thiazolylimidazo-benzo- and thienodiazepines and their use

  摘要：

  这项发明涉及基本取代的咪唑二氮杂环酮，化学式如下：##STR1## 其中A和由α和β表示的两个碳原子一起表示：##STR2## Q表示以下残基之一：##STR3## R.sup.1和R.sup.2各自表示氢、低烷基、低烯基、低炔基、低羟基烷基、低烷氧基-低烷基、(C.sub.3 -C.sub.6)-环烷基、(C.sub.3 -C.sub.6)-环烷基-低烷基、氨基-低烷基、低烷基氨基-低烷基、二低烷基氨基-低烷基或芳基-低烷基，或者与氮原子一起表示含有进一步杂原子或融合苯环的5-至8-成员杂环；R.sup.3表示氢，R.sup.4表示低烷基，或R.sup.3和R.sup.4一起表示二或三亚甲基基团；R.sup.5和R.sup.6各自表示氢、卤素、三氟甲基、低烷氧基或硝基；由γ表示的碳原子在R.sup.3不是氢时具有S构型，及其药用可接受的酸盐。这些化合物可用作抗焦虑、抗惊厥、肌肉松弛和/或催眠镇静活性物质。

  公开号：

  US05885986A1
• 作为产物：
  描述：

  氟马西尼 在 sodium hydroxide 、 盐酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 以100%的产率得到4H-咪唑并[1,5-A][1,4]苯并二氮杂环庚烷-3-甲酸
  参考文献：
  名称：

  潜在的新型氟18标记放射性示踪剂，用于对GABA A受体进行成像

  摘要：

  使用示踪剂[ 11 C]氟马西尼的正电子发射断层扫描（PET）已显示出在一系列神经系统疾病和损伤状态下GABA A受体的分布和表达发生了变化。我们旨在开发一种氟18标记的PET试剂，其性能与[ 11 C]氟马西尼相当。在这项研究中，我们将目前已知的18氟标记的GABA A放射性示踪剂与新型咪唑并苯并二氮杂ze配体进行直接比较。设计并合成了新化合物的聚焦库，其中含氟部分和连接位置发生了变化。22种化合物对GABA A的体外亲和力测量受体。由于效能低，因此消除了含有氟代烷基酰胺或较长链酯基的化合物。对每种结构类型的一种化合物的氟18放射化学进行了评估，以确认以高收率进行自动放射合成是可行的。被评估的11种新化合物似乎适合作为PET示踪剂进行体内评估。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2012.11.066

文献信息

• Imidazodiazepines
  申请人：Hoffmann-La Roche Inc.

  公开号：US05665718A1

  公开（公告）日：1997-09-09

  The invention relates to compounds of the formula ##STR1## wherein A together with the two carbon atoms denoted by .alpha. and .beta. is one of the residues ##STR2## Q is one of the residues ##STR3## R.sup.1 and R.sup.2 each independently are hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower hydroxyalkyl, lower alkoxy-lower alkyl, (C.sub.3 -C.sub.6)-cycloalkyl, (C.sub.3 -C.sub.6)-cycloalkyl-lower alkyl, amino-lower alkyl, lower alkylamino-lower alkyl, di-lower alkylamino-lower alkyl or aryl-lower alkyl or together with the nitrogen atom are a 5- to 8-membered membered heterocycle optionally containing a further hetero atom or a fused benzene ring, R.sup.3 is hydrogen and R.sup.4 is lower alkyl or R.sup.3 and R.sup.4 together are dimethylene or trimethylene and R.sup.5 and R.sup.6 each independently are hydrogen, halogen, trifluoromethyl, lower alkoxy or nitro, the compounds of formula I having the (S) configuration with reference to the carbon atom denoted by .gamma. when R.sup.3 and R.sup.4 together are dimethylene or trimethylene, and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. These compounds and salts have pronounced anxiolytic, anticonvulsant, muscle relaxant and sedative-hypnotic properties.

  本发明涉及具有以下公式的化合物：##STR1## 其中A与标记为α和β的两个碳原子共同构成##STR2##中的一个残基；Q是##STR3##中的一个残基；R1和R2各自独立地为氢、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级羟基烷基、低级烷氧基-低级烷基、(C3-C6)-环烷基、(C3-C6)-环烷基-低级烷基、氨基-低级烷基、低级烷基氨基-低级烷基、二低级烷基氨基-低级烷基或芳基-低级烷基，或者与氮原子共同形成一个含有另外一种杂原子或一个融合的苯环的5至8成员的杂环；R3是氢，R4是低级烷基，或者R3和R4共同是亚甲基或三亚甲基；R5和R6各自独立地为氢、卤素、三氟甲基、低级烷氧基或硝基；当R3和R4共同是亚甲基或三亚甲基时，相对于标记为γ的碳原子，本发明的公式I化合物具有(S)构型，以及它们的药物可接受的酸加成盐。这些化合物和盐具有显著的抗焦虑、抗惊厥、肌肉松弛和镇静催眠性质。
• [EN] [18 F] - LABELLED ANALOGUES OF FLUMAZENIL AS IN VIVO IMAGING AGENTS<br/>[FR] ANALOGUES DU FLUMAZÉNIL MARQUÉS AU FLUOR 18 EN TANT QU'AGENTS D'IMAGERIE IN VIVO
  申请人：GE HEALTHCARE LTD

  公开号：WO2011042550A1

  公开（公告）日：2011-04-14

  The present invention provides radiofluorinated compounds useful for in vivo imaging GABAA receptors. Also provided by the present invention is a method of synthesis for the radiofluorinated compounds of the invention, in particular an automated method of synthesis. A further aspect of the invention is a cassette suitable for carrying out the automated method of synthesis of the invention.

  本发明提供了用于体内成像GABAA受体的放射性氟化合物。本发明还提供了一种用于合成所述放射性氟化合物的方法，特别是一种自动合成方法。本发明的另一个方面是一种适用于执行本发明的自动合成方法的盒式装置。
• Radiosynthesis of 3-(2′-[¹⁸F]fluoro)-flumazenil ([¹⁸F]FFMZ)
  作者：Wolfgang Wadsak、Markus Mitterhauser、Leonhard-Key Mien、Stefan Tögel、Bernhard Keppler、Robert Dudczak、Kurt Kletter

  DOI：10.1002/jlcr.783

  日期：2003.11

  Recently, two fluorine-18 labelled derivatives of flumazenil were described: 5-(2′-[18F]fluoroethyl)-5-desmethylflumazenil (ethyl 8-fluoro-5-[18F]fluoroethyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-benzo-[f]imidazo[1,5-a] [1,4]diazepine-3-carboxylate; [18F]FEFMZ) and 3-(2′-[18F]fluoro)-flumazenil (2′-[18F]fluoroethyl 8-fluoro-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-benzo-[f]imidazo[1,5-a]-[1,4]diazepine-3-carbo- xylate; [18F]FFMZ). Since the biodistribution data of the latter were superior to those of the former we developed a synthetic approach for [18F]FFMZ starting from a commercially available precursor, thereby obviating the need to prepare a precursor by ourselves. The following two-step procedure was developed: First, [18F]fluoride was reacted with 2-bromoethyl triflate using the kryptofix/acetonitrile method to yield 2-bromo-[18F]fluoroethane ([18F]BFE). In the second step, distilled [18F]BFE was reacted with the tetrabutylammonium salt of 3-desethylflumazenil (8-fluoro-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-benzo-[f]imidazo[1,5-a] [1,4]diazepine-3-carboxylic acid) to yield [18F]FFMZ. The synthesis of [18F]FFMZ allows for the production of up to 7 GBq of this PET-tracer, enough to serve several patients. [18F]FFMZ synthesis was completed in less than 80 min and the radiochemical purity exceeded 98%. Copyright © 2003 John Wiley & Sons, Ltd.

  最近，描述了氟马西尼的两种氟18标记衍生物：5-(2′-[18F]氟乙基)-5-去甲基氟马西尼(乙基8-氟-5-[18F]氟乙基-6-氧代-5,6-二氢) -4H-苯并-[f]咪唑并[1,5-a][1,4]二氮杂-3-羧酸酯；[18F]FEFMZ) 和 3-(2′-[18F]氟)-氟马西尼 (2′- [18F]氟乙基 8-氟-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-4H-苯并-[f]咪唑并[1,5-a]-[1,4]二氮杂-3-羧酸酯；[18F]FFMZ）。由于后者的生物分布数据优于前者，我们开发了一种从市售前体开始合成[18F]FFMZ的方法，从而避免了自己制备前体的需要。开发了以下两步程序：首先，使用 kryptofix/乙腈方法，[18F]氟化物与三氟甲磺酸 2-溴乙酯反应，生成 2-溴-[18F]氟乙烷 ([18F]BFE)。第二步，蒸馏的[18F]BFE与3-去乙基​​氟马西尼（8-氟-5-甲基-6-氧代-5,6-二氢-4H-苯并-[f]咪唑[1, 5-a][1,4]二氮杂-3-羧酸)得到[18F]FFMZ。 [18F]FFMZ 的合成允许生产高达 7 GBq 的这种 PET 示踪剂，足以服务多名患者。 [18F]FFMZ合成在不到80分钟内完成，放射化学纯度超过98%。版权所有 © 2003 约翰·威利父子有限公司
• Synthesis, radio-LC-MS analysis and biological evaluation of99mTc-techmazenil
  作者：Davy Kieffer、Bernard Cleynhens、Kristin Verbeke、Hubert Vanbilloen、Tjibbe de Groot、Christelle Terwinghe、Alfons Verbruggen、Guy Bormans

  DOI：10.1002/jlcr.813

  日期：2004.3.15

  A 99mTc-labelled compound with the biological characteristics of flumazenil would be useful for determination of neuronal viability after the onset of a stroke. Therefore, we have derivatized Ro-15-3890 (a flumazenil metabolite bearing a carboxylic acid group instead of an ethyl ester) by coupling it with a bisamino bisthiol tetraligand bearing a 3-hydroxypropyl side chain (3-hydroxypropyl-BAT) to enable labelling with technetium-99m. After purification by RP-HPLC, the ligand was deprotected and labelled in a ‘one pot’ reaction, yielding a 99mTc-BAT-propylester of Ro-15-3890 (99mTc-techmazenil). Radio-LC-MS analysis of the isolated main peak showed the molecular ion mass (608.0618) of the expected 99mTc-techmazenil. The biodistribution of 99mTc-techmazenil was investigated in normal mice and indicated that the tracer is cleared from plasma mainly by the hepatobiliary system and shows a very low uptake in brain. In vitro binding studies on mice brain slices indicated that techmazenil does not bind to benzodiazepine receptors. Copyright © 2004 John Wiley & Sons, Ltd.

  具有氟马西尼生物学特性的 99mTc 标记化合物可用于测定中风发作后的神经元活力。因此，我们通过将 Ro-15-3890（一种带有羧酸基团而不是乙酯的氟马西尼代谢物）与带有 3-羟丙基侧链 (3-羟丙基-BAT) 的双氨基双硫醇四配体偶联来进行衍生化，以实现标记含锝-99m。通过 RP-HPLC 纯化后，在“一锅”反应中对配体进行脱保护和标记，得到 Ro-15-3890 的 99mTc-BAT-丙酯 (99mTc-techmazenil)。对孤立主峰的放射 LC-MS 分析显示了预期的 99mTc-techmazenil 的分子离子质量 (608.0618)。在正常小鼠中研究了 99mTc-techmazenil 的生物分布，结果表明该示踪剂主要通过肝胆系统从血浆中清除，并且在大脑中的摄取量非常低。对小鼠脑切片的体外结合研究表明，techmazenil 不与苯二氮卓受体结合。版权所有 © 2004 约翰·威利父子有限公司
• Characterization of specific drug receptors with fluorescent ligands
  申请人：Pharmaceutical Discovery Corporation

  公开号：US05468854A1

  公开（公告）日：1995-11-21

  Conjugates of fluorescent labels with specific, selective, and high affinity ligands for receptors have been synthesized and used to directly measure binding to receptors. In the examples, fluorescein conjugates of the high-affinity benzodiazepine receptor ligands Ro 15-1788 and Ro 7-1986 were synthesized. The binding of these fluorescent ligands (BD 621, BD 623 and BD 607) to benzodiazepine receptors was characterized by direct fluorescence measurement. Both the equilibrium dissociation constants (K.sub.D) of BD 621 and BD 607 and the maximum number of binding sites (B.sub.max) estimated by fluorescence monitoring were consistent with values obtained by using radioligand binding techniques. The binding of BD 621 and BD 607 assessed by fluorescence measurement was reversible, abolished by photoaffinity labeling with Ro 15-4513, and unaffected by a variety of substances that do not bind to benzodiazepine receptors. The potencies of chemically diverse benzodiazepine receptor compounds to inhibit fluorescent ligand binding were highly correlated, with potencies obtained from radioligand binding techniques. These findings demonstrate that direct fluorescence measurement techniques can be used to quantitate ligand-receptor interactions.

  荧光标记物与特异性、选择性和高亲和力配体的共轭体已被合成并用于直接测量与受体的结合。在这些实例中，合成了高亲和力苯二氮平受体配体Ro 15-1788和Ro 7-1986的荧光素共轭体。这些荧光配体（BD 621、BD 623和BD 607）与苯二氮平受体的结合通过直接荧光测量进行表征。通过荧光监测估计的BD 621和BD 607的平衡解离常数（K.sub.D）和最大结合位点数（B.sub.max）均与使用放射性配体结合技术获得的值一致。通过荧光测量评估的BD 621和BD 607的结合是可逆的，可以通过Ro 15-4513的光亲和标记消除，并且不受不结合苯二氮平受体的各种物质的影响。化学多样性的苯二氮平受体化合物抑制荧光配体结合的效力高度相关，与放射性配体结合技术获得的效力一致。这些发现表明，直接荧光测量技术可用于定量配体-受体相互作用。