1-[2-[(3-Hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile | 1360862-63-0

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 调节血脂药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 1-[2-[(3-Hydroxy-1-adamantyl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile
• CAS: 1360862-63-0；274901-16-5
• 化学式: C₁₇H₂₅N₃O₂
• 分子量: 303.4
• InChiKey: SYOKIDBDQMKNDQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  153-155?C
• 比旋光度：
  -78.3° (c = 9.73 in methanol)
• 沸点：
  531.3±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.27
• 闪点：
  275.1℃
• 溶解度：
  可溶于DMSO（高达45mg/ml）、DMF（高达20mg/ml）或乙醇（高达20mg/ml）。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.88
• 拓扑面积：
  76.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 储存条件：
  -20°C 冰箱

制备方法与用途

治疗2-型糖尿病药物

维格列汀 (vildagliptin) 是继西他列汀 (sitagliptin) 后又一个口服给药的二肽基肽酶-IV(DPP-IV) 抑制剂，由瑞士诺华（Novartis）制药有限公司研发并于2008年获准在欧盟上市。维格列汀用于治疗2型糖尿病。

糖尿病 是一种慢性代谢性疾病，患病率逐年上升。2型糖尿病是由多基因遗传因素和环境因素共同作用的复杂疾病。

二肽基肽酶-IV(DPP-IV) 抑制剂是一类新型抗糖尿病药物，通过诱导促进胰岛素的生物合成和分泌、抑制β细胞凋亡、抑制高血糖素的分泌以及减少食物摄取等多种机制发挥降糖作用。这类药物不仅能够控制血糖，还能逆转2型糖尿病患者胰岛功能恶化的情况，显示了良好的应用前景。维格列汀作为二肽基肽酶抑制剂的一个代表，在临床研究中无论是单独使用还是与其他药物（如二甲双胍和胰岛素）联合使用时，均表现出良好的抗糖尿病作用及耐受性。

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药理作用

维格列汀是一种选择性、竞争性和可逆性的DPP-4抑制剂。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) 和胰高血糖素样多肽21(GLP-21) 是维持体内血糖浓度的重要激素，都具有肠促胰岛素作用。2型糖尿病患者的 GIP 促胰岛素分泌功能受损，仅有 GLP-21 能发挥促胰岛素分泌作用。GLP-21 可通过作用于胰岛β细胞膜上的受体来促进胰岛素的分泌，并且它还能抑制胰高血糖素的分泌及胃排空从而增加饱足感（抑制食欲）。DPP-4 主要存在于多种组织中，如肾、肝、小肠刷状缘、胰管、淋巴细胞和内皮细胞，通过水解 GLP-21 的 N 末端第 2 位丙氨酸迅速使其失活。维格列汀可与 DPP-4 结合形成复合物而抑制该酶的活性，在提高GLP-21浓度的同时促使胰岛β细胞产生胰岛素，并降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖水平，同时对体重无明显影响。

合成方法

L-脯氨酸经二碳酸二叔丁酯保护氨基后，再在 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺 (EDC) 的作用下与氨气发生羰基氨基化反应。然后用盐酸脱去 Boc 保护基得 L-脯氨酰胺（中间体4），L-脯氨酰胺经氯乙酰氯酰化得(S)-N-氯乙酰基-2-氨甲酰基吡咯烷 (中间体2)，经脱水后得(S)-N-氯乙酰基-2-吡咯烷酮 (中间体3)。进一步处理得到最终产物维格列汀。

体内研究

Vildagliptin 是一种最稳定的DPP-IV抑制剂，结合于 DPP-IV 的 S1 和 S2 催化位点，能够模拟P-1位点过渡态。在肥胖的雄性 Zucker 大鼠中以10 μmol/kg 口服给药，Vildagliptin 显著增加了 GLP-1 水平并降低血糖波动，并刺激胰岛素分泌。此外，在食蟹猴体内口服给药 2 小时后对血浆 DPP-IV 活性具有最大抑制（95%），并且抑制作用在给药后的30分钟内>50%，在体内的作用持续时间超过10小时。Vildagliptin (60 mg/kg) 可通过增加β细胞复制并减少细胞凋亡，增加胰腺β细胞量，并且增加的β细胞量在 vildagliptin 洗脱后维持 12 天。此外，在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病成年雄性 Sprague Dawley 大鼠中以10 mg/kg 的剂量给药32周，可以防止神经纤维损失。

体外研究

Vildagliptin 是一种有效的口服活性血浆 DPP-IV 活性抑制剂。在肥胖的雄性 Zucker 大鼠体内进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中增加了 GLP-1 的水平，显著降低了血糖波动，并刺激了胰岛素分泌。该药物还能够在食蟹猴体内持续10小时以上对 DPP-IV 抑制作用最大95%，在给药后的30分钟内抑制>50%。Vildagliptin (60 mg/kg) 通过增加 β 细胞复制并减少细胞凋亡，增加了胰腺 β 细胞量，并且这种增加的β细胞数量在vildagliptin 洗脱后维持12天。此外，在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病成年雄性 Sprague Dawley 大鼠中以 10 mg/kg 的剂量给药32周，可以防止神经纤维损失。

文献信息

• [EN] PRODRUGS OF SECONDARY AMINE COMPOUNDS<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS DE COMPOSÉS AMINE SECONDAIRES
  申请人：ALKERMES PHARMA IRELAND LTD

  公开号：WO2013088255A1

  公开（公告）日：2013-06-20

  The present invention relates to compounds of Formula (I).

  本发明涉及式(I)的化合物。
• PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING A GLUCOPYRANOSYL-SUBSTITUTED BENZENE DERIVATIVE
  申请人：Boehringer Ingelheim International GmbH

  公开号：EP3939577A1

  公开（公告）日：2022-01-19

  The invention relates to a pharmaceutical composition according to the claim 1 comprising a glucopyranosyl-substituted benzene derivative in combination with a DPP IV inhibitor which is suitable in the treatment or prevention of one or more conditions selected from type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, impaired glucose tolerance and hyperglycemia. In addition the present invention relates to methods for preventing or treating of metabolic disorders and related conditions.

  该发明涉及根据权利要求1的药物组合物，包括一种葡萄糖吡喃基取代苯衍生物与一种适用于治疗或预防从以下选定的一种或多种疾病的DPP IV抑制剂的组合物，所述疾病包括1型糖尿病、2型糖尿病、糖耐量受损和高血糖。此外，本发明涉及预防或治疗代谢紊乱及相关疾病的方法。
• [EN] IMPROVED PROCESS FOR PREPARATION OF VILDAGLIPTIN INTERMEDIATE<br/>[FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION D'INTERMÉDIAIRE DE LA VILDAGLIPTINE
  申请人：ALEMBIC PHARMACEUTICALS LTD

  公开号：WO2014020462A1

  公开（公告）日：2014-02-06

  Provided is an improved process for preparation of Vildagliptin intermediate, 1-chloro acetyl (S)-2-cyano pyrrolidine.

  提供了一种改进的制备维达格列汀中间体1-氯乙酰(S)-2-氰基吡咯烷的过程。
• [EN] PROCESS FOR PREPARATION OF DPP-IV INHIBITORS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'INHIBITEURS DE LA DPP-IV
  申请人：MSN LAB LTD

  公开号：WO2011101861A1

  公开（公告）日：2011-08-25

  Process for the preparation of DPP-IV inhibitors, such as 1-[[(3-hydroxy-1-adamantyl) amino] acetyl]-2-cyano-(S)-pyrrolidine are disclosed.

  公开了制备DPP-IV抑制剂的过程，例如1-[[(3-羟基-1-缩砂)氨基]乙酰]-2-氰基-(S)-吡咯烷。
• [EN] AN ADVANCED AND COST-EFFECTIVE PROCESS FOR PREPARING HIGHLY PURE VILDAGLIPTIN<br/>[FR] PROCÉDÉ ÉCONOMIQUE ET AVANCÉ POUR LA PRÉPARATION DE VILDAGLIPTINE PURE
  申请人：HARMAN FINOCHEM LTD

  公开号：WO2015092806A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  The present invention describes an improved process for preparing highly pure (S)-1-[N- (3-hydroxy-l-adamantyl) glycyl] pyrrolidine-2-carbonitrile known as Vildagliptin. Also the present invention discloses a novel insitu process for preparing an intermediate (2S)- l-(chloroacetyl)pyrrolidine-2-carbonitrile. Further, the present invention discloses a method of preparing undesired dimer impurity.

  本发明描述了一种改进的工艺，用于制备高纯度的（S）-1-[N-(3-羟基-1-金刚烷基)甘氨基]吡咯烷-2-腈，即维格列普汀。此外，本发明还揭示了一种新颖的原位工艺，用于制备中间体（2S）-1-(氯乙酰基)吡咯烷-2-腈。此外，本发明还揭示了一种制备不需要的二聚体杂质的方法。