methyl 2',4'-difluoro-4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylate | 55544-00-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: methyl 2',4'-difluoro-4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylate
• 英文别名: methyl 2',4'-difluoro-4-hydroxybiphenyl-3-carboxylate；diflunisal methyl ester；methyl 5-(2,4-difluorobenzene)salicylate；methyl 5-(2,4-difluorophenyl)-2-hydroxybenzoate
• CAS: 55544-00-8
• 化学式: C₁₄H₁₀F₂O₃
• 分子量: 264.228
• InChiKey: QMPIMDAYFIIMIH-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  98-99 °C
• 沸点：
  343.4±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.324±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.07
• 拓扑面积：
  46.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 2',4'-difluoro-4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylate 在 lithium hydroxide monohydrate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 二氟尼柳
  参考文献：
  名称：

  发现5-（2'，4'-二氟苯基）-水杨酰苯胺作为NF-κB配体（RANKL）诱导的破骨细胞形成的受体激活剂的新抑制剂

  摘要：

  为了提高铅化合物NDMC101对RANKL诱导的破骨细胞形成的抑制作用，合成了一系列新的5-（2'，4'-二氟苯基）-水杨酰苯胺衍生物，并通过TRAP染色法评估了破骨细胞的抑制作用。其中，在半抑制浓度下，与NDMC101相比，化合物6d和6i均显示出破骨细胞抑制活性增加了三倍。此外，机理研究表明6d和6i可以抑制RANKL诱导的破骨细胞生成相关基因，例如NFATc1，c-fos，TRAP和组织蛋白酶K。。通过包括对细胞核中NF-κB和NFATc1表达水平的特异性抑制，进一步证实了它们的抑制活性。此外，6d和6i还可以通过进行凹坑形成试验来显着减弱破骨细胞的骨吸收活性。因此，一类新的5-（2'，4'-二氟苯基）-水杨基苯胺衍生物可以被认为是进一步开发抗吸收剂所必需的先导结构。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2015.05.015
• 作为产物：
  描述：

  5-碘水杨酸 在 palladium diacetate 、 三溴化硼 、 potassium carbonate 、 三苯基膦 作用下， 以 二氯甲烷 、 丙酮 、 甲苯 为溶剂， 反应 53.0h， 生成 methyl 2',4'-difluoro-4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  发现5-（2'，4'-二氟苯基）-水杨酰苯胺作为NF-κB配体（RANKL）诱导的破骨细胞形成的受体激活剂的新抑制剂

  摘要：

  为了提高铅化合物NDMC101对RANKL诱导的破骨细胞形成的抑制作用，合成了一系列新的5-（2'，4'-二氟苯基）-水杨酰苯胺衍生物，并通过TRAP染色法评估了破骨细胞的抑制作用。其中，在半抑制浓度下，与NDMC101相比，化合物6d和6i均显示出破骨细胞抑制活性增加了三倍。此外，机理研究表明6d和6i可以抑制RANKL诱导的破骨细胞生成相关基因，例如NFATc1，c-fos，TRAP和组织蛋白酶K。。通过包括对细胞核中NF-κB和NFATc1表达水平的特异性抑制，进一步证实了它们的抑制活性。此外，6d和6i还可以通过进行凹坑形成试验来显着减弱破骨细胞的骨吸收活性。因此，一类新的5-（2'，4'-二氟苯基）-水杨基苯胺衍生物可以被认为是进一步开发抗吸收剂所必需的先导结构。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2015.05.015
• 作为试剂：
  描述：

  二氟尼柳 、 三甲基硅烷化重氮甲烷 在 methyl 2',4'-difluoro-4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylate 、 正己烷 、 乙酸乙酯 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 5.0h， 以to afford 32 (774 mg, 71%) as a white solid的产率得到methyl 2',4'-difluoro-4-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Compositions and methods for stabilizing transthyretin and inhibiting transthyretin misfolding

  摘要：

  转甲状腺素原生态的动力学稳定是防止蛋白质错折的有效机制。由于转甲状腺素错折在转甲状腺素淀粉样疾病中发挥重要作用，抑制这种错折可用作该类疾病的有效治疗或预防。公开了治疗方法、筛选方法以及特定的转甲状腺素稳定化合物。

  公开号：

  US20040152140A1

文献信息

• Synthesis and Characterization of Potent Bivalent Amyloidosis Inhibitors That Bind Prior to Transthyretin Tetramerization
  作者：Nora S. Green、Satheesh K. Palaninathan、James C. Sacchettini、Jeffery W. Kelly

  DOI：10.1021/ja030294z

  日期：2003.11.1

  The misfolding of transthyretin (TTR), including rate-limiting tetramer dissociation and partial monomer denaturation, is sufficient for TTR misassembly into amyloid and other abnormal quaternary structures associated with senile systemic amyloidosis, familial amyloid polyneuropathy, and familial amyloid cardiomyopathy. Monovalent small molecules that bind to one or both of the unoccupied thyroid hormone

  甲状腺素运载蛋白 (TTR) 的错误折叠，包括限速四聚体解离和部分单体变性，足以使 TTR 错误组装成淀粉样蛋白和其他与老年系统性淀粉样变性、家族性淀粉样多发性神经病和家族性淀粉样变心肌病相关的异常四级结构。与 TTR 四级结构界面处的一个或两个未占据的甲状腺激素结合位点结合的单价小分子稳定了天然状态，充分提高了四聚体解离的动力学障碍，从而使解离速度变慢，因此淀粉样变性变慢。本文报道了同时结合两个结合位点的二价淀粉样蛋白抑制剂。候选二价抑制剂通常不能与天然 TTR 四聚体结合，并且由于强烈的抑制剂取向偏好，通常不参与单价结合。然而，如果抑制剂在组​​装发生前拦截蛋白质，则 TTR 四级结构可以在几个二价抑制剂周围组装。以这种方式制备的一些野生型 TTR.二价抑制剂复合物在受到大量变性压力时保留了四聚体结构（8 M 尿素，120 小时）。最好的二价抑制剂将酸介导的 TTR (3.6 microM)
• Synthesis of 1-aroyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazoles as Anti-HCV and Anticancer Agents
  作者：Sevil Aydın、Neerja Kaushik-Basu、Suna Özbaş-Turan、Jülide Akbuğa、Pınar Mega Tiber、Oya Orun、K. R. Gurukumar、Amartya Basu、Ş Güniz Küçükgüzel

  DOI：10.2174/15701808113109990069

  日期：2013.12.31

  1-Aroyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazole derivatives (7-12) were synthesized from some hydrazides (1-6) with acetylacetone (2,4-pentanedione) by microwave irradiation. Their structures were elucidated by FT-IR and 1H-NMR spectral data and elemental analysis. Compound activities were evaluated against HCV NS5B and in cell based HCV reporters. Compound 8 was the most promising of this series in inhibiting intracellular NS5B activity and HCV RNA replication in reporter cells. The selected compounds 9, 10 and 12 by National Institue of Health were screened for their anticancer activity against 60 human tumor cell lines. Compound 9 (3-[(3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)carbonyl]-2',4'- difluorobiphenyl-4-ol) possessed significant activity against human immortalized myelogenous leukemia (K-562) exhibiting cell growth promotion 30.05%, with inhibition of 69.95% at 10-5M concentration. Compounds 3 and 9 were evaluated for cell viability and growth inhibition by K-562 cells of MTT assay, at different doses (10-6- 10-2M). Further, compound 9 exhibited anticancer activity against K-562 cells with IC50 value of 4 µM . Apoptosis levels of compound 9 were determined for three different concentrations (10-6, 10-5 and 10-3M) at two time points (24 and 48 h). Compound 9 induced apoptosis of K-562 cells, thus suggesting that compound 9 might be a potential chemopreventive agent for chronic myelogenous leukemia.

  1-芳酰基-3,5-二甲基-1H-吡唑衍生物（7-12）通过微波辐射从某些酰肼（1-6）与乙酰丙酮（2,4-戊二酮）合成。它们的结构通过FT-IR和1H-NMR光谱数据以及元素分析得到阐明。化合物活性针对HCV NS5B进行评估，并在基于细胞的HCV报告系统中进行测试。化合物8在这一系列中表现最为突出，抑制细胞内NS5B活性及HCV RNA在报告细胞中的复制。国家卫生研究院选定的化合物9、10和12，针对60种人类肿瘤细胞系进行了抗癌活性筛选。化合物9（3-[(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)羰基]-2',4'-二氟联苯-4-醇）对人类永生化髓系白血病（K-562）表现出显著活性，细胞生长促进率为30.05%，在10-5M浓度下抑制率为69.95%。化合物3和9通过MTT法在不同剂量（10-6至10-2M）下评估了细胞生存能力和K-562细胞的生长抑制。进一步地，化合物9对K-562细胞表现出抗癌活性，IC50值为4μM。化合物9在三个不同浓度（10-6、10-5和10-3M）及两个时间点（24和48小时）下诱导凋亡水平。化合物9诱导K-562细胞凋亡，表明它可能成为慢性髓系白血病的潜在化学预防剂。
• Diflunisal Analogues Stabilize the Native State of Transthyretin. Potent Inhibition of Amyloidogenesis
  作者：Sara L. Adamski-Werner、Satheesh K. Palaninathan、James C. Sacchettini、Jeffery W. Kelly

  DOI：10.1021/jm030347n

  日期：2004.1.1

  observed for 26 of the compounds. Of those, eight exhibited excellent binding selectivity for TTR in human plasma (binding stoichiometry >0.50, with a theoretical maximum of 2.0 inhibitors bound per TTR tetramer). Biophysical studies reveal that these eight inhibitors dramatically slow tetramer dissociation (the rate-determining step of amyloidogenesis) over a duration of 168 h. This appears to be achieved

  合成了FDA批准的非甾体抗炎药diflunisal的类似物，并将其评估为转甲状腺素蛋白（TTR）聚集（包括淀粉样蛋白原纤维形成）的抑制剂。对于26种化合物观察到高抑制活性。其中，八种在人血浆中对TTR表现出优异的结合选择性（结合化学计量比> 0.50，每个TTR四聚体理论上最多结合有2.0种抑制剂）。生物物理研究表明，这八种抑制剂可在168小时的时间内显着减慢四聚体的解离（淀粉样蛋白生成的速率决定步骤）。这似乎是通过基态稳定化来实现的，这提高了四聚体解离的动力学势垒。这八种抑制剂对WT TTR的动力学稳定作用进一步得到证实，淀粉样蛋白原纤维形成的速率随抑制剂浓度（pH 4.4）的增加而降低。TTR.18（2）和TTR.20（2）配合物的X射线共晶体结构揭示了18和20在TTR结合位点以相反的方向结合。将氟从18的间位移至20的邻位可逆转结合方向，使20的亲水性芳环在外部结合袋中取向，其中羧
• Suzuki–Miyaura cross coupling reactions with Phenoldiazonium salts
  作者：Bernd Schmidt、Frank Hölter

  DOI：10.1039/c1ob05256j

  日期：——

  The Suzuki–Miyaura coupling of phenol diazonium salts and aryl trifluoroborates yields 4-hydroxybiaryls in a protecting group-free synthesis.

  铃木-宫浦的耦合 苯酚 重氮盐和芳基三氟硼酸酯可在无保护基团的合成中生成4-羟基联芳基。
• Three-Component, Interrupted Radical Heck/Allylic Substitution Cascade Involving Unactivated Alkyl Bromides
  作者：Huan-Ming Huang、Peter Bellotti、Philipp M. Pflüger、J. Luca Schwarz、Bastian Heidrich、Frank Glorius

  DOI：10.1021/jacs.0c03239

  日期：2020.6.3

  (tertiary) alkyl halides remains an unmet challenge owing to unavoid-able β-hydride elimination. Herein, we show that a modular, practical and general palladium catalyzed, radical three-component coupling can indeed overcome the aforementioned limitations through an interrupted Heck/allylic substi-tution sequence mediated by visible light. Selective 1,4-difunctionalization of unactivated 1,3-dienes, such

  开发有效和选择性的策略来处理包含（多）立体中心的复杂架构，一直是学术界和工业界的一个长期综合挑战。催化级联反应代表了一种从简单原料中快速利用分子复杂性的有力手段。不幸的是，由于不可避免的 β-氢化物消除，进行涉及未活化（叔）烷基卤化物的级联 Heck 型反应仍然是一个未解决的挑战。在此，我们展示了模块化、实用且通用的钯催化的自由基三组分偶联确实可以通过可见光介导的中断的 Heck/烯丙基取代序列克服上述限制。未活化的 1,3-二烯（如丁二烯）的选择性 1,4-双官能化，通过使用不同的市售氮基、氧基、硫基或碳基亲核试剂和未活化的烷基溴（>130 个实例，大多数 >95:5 E/Z，>20:1 rr）实现了这一目标。连续的 C(sp3)-C(sp3) 和 CX (N、O、S) 键已被有效构建，具有广泛的范围和高官能团耐受性。该策略的灵活性和多功能性已在复杂醚、砜和叔胺产品的克级反应和流线型合成