disodium;(2S)-2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-3,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate | 150399-23-8

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 其它抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: disodium;(2S)-2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-3,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate
• 英文别名: Pemetrexed (disodium)
• CAS: 150399-23-8；357166-30-4；357166-29-1；1129408-57-6
• 化学式: C₂₀H₁₉N₅Na₂O₆
• 分子量: 471.4
• InChiKey: NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L

物化性质

• 熔点：
  254-258°C (dec.)
• 溶解度：
  溶于甲醇、水

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -6.88
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  197
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

ADMET

毒理性

• 肝毒性

培美曲塞治疗与血清酶水平低至中等程度的升高有关，但这些通常都是轻微的、短暂的，并且不伴有症状或黄疸。血清ALT或AST升高超过5倍ULN的患者比例为1%至6%，但通常病程自限，很少需要调整剂量或停药。没有报告因培美曲塞引起的临床上明显的急性肝损伤的案例。此外，培美曲塞并未与肝窦阻塞综合征或乙型肝炎的复发有关联，但它在高剂量的恶性肿瘤治疗或骨髓移植预处理方案中很少使用，而这些情况下其他抗肿瘤药物常与这些并发症有关。

Pemetrexed therapy is associated with a low-to-moderate rate of serum enzyme elevations, but these are generally mild, transient and without accompanying symptoms or jaundice. Serum ALT or AST elevations above 5 times ULN occur in 1% to 6% of patients, but are usually self-limited in course and rarely require dose modification or discontinuation. No instances of clinically apparent acute liver injury attributed to pemetrexed have been reported. In addition, pemetrexed has not been linked to sinusoidal obstruction syndrome or to reactivation of hepatitis B, but it is rarely used in high doses in neoplastic disease or in conditioning regimens for bone marrow transplantation, situations in which other neoplastic agents are commonly associated with these complications.

来源:LiverTox

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S36/37/39,S53
• 危险类别码：
  R60,R68,R36/38,R61
• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

培美曲塞二钠

培美曲塞二钠是美国礼来公司研发的一种治疗肿瘤药物，专利保护期至2017年1月。这是一种含有吡咯嘧啶基团的多靶位抗叶酸制剂，作为核苷酸合酶/二氢叶酸还原酶双重抑制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，并阻断三种关键酶，从而抑制肿瘤生长。

2004年2月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准培美曲塞二钠与顺铂联用治疗恶性胸膜间皮瘤。该药物能通过独特机制干扰癌细胞复制、促进肿瘤细胞凋亡，三靶点协同作用优于以往单靶点的治疗方案。补充叶酸和维生素可有效控制毒副反应，增强患者耐受性。

2004年8月，FDA批准培美曲塞二钠作为局部晚期肺癌或转移性非小细胞肺癌的二线治疗药物。2005年12月，在中国上市用于治疗恶性胸膜间皮瘤。

用法用量 恶性胸膜间皮瘤

• 首日：500 mg/m²，静滴10分钟。
• 30分钟后给予顺铂75 mg/m²，静滴2小时。
• 每21天重复一次周期。
• 用药前3日、治疗结束后21日内，服用叶酸或含叶酸的多种维生素350～1000 μg/日；肌注维生素B12 1000 μg，每9周1次。

肺小细胞肺癌

首日：单用本药500 mg/m²，静滴10分钟，每21天为一个周期。其他治疗同恶性胸膜间皮瘤。

恶性间皮细胞瘤

• 第1、8日给予吉西他滨1250 mg/m²，静滴30分钟。
• 第8日联合给予培美曲塞二钠500 mg/m²，静滴10分钟。本药应在给吉西他滨90分钟后给予。

肝功能不全

出现3级以上非血液毒性（3级ALT升高或黏膜炎除外）者，在开始下一周期时，药物和顺铂的剂量应为前一周期的75%；肝功严重受损者需调整剂量。如有必要，可考虑暂停治疗。

肾功能不全

根据肾功能损害程度调整用药剂量。

靶点与体内外研究 多靶点抑制作用

培美曲塞二钠有效抑制胸苷酸合酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶(GARFT)，其Ki值分别为1.3 nM、7.2 nM 和65 nM。该药物还诱导自噬和细胞凋亡。

体内实验

在人类非小细胞肺癌移植瘤中，培美曲塞二钠可推迟肿瘤生长；与紫杉醇联用时效果更佳，并能产生添加反应。此外，与顺铂联合使用对感染腺病毒表达SOCS-1载体的MPM细胞具有抗癌效果。

体外实验

该药物在CCRF-CEM白血病、GC3/C1结肠癌和HCT-8 回盲肠癌细胞中表现出抗增殖活性，IC50值分别为25 nM, 34 nM 和220 nM。胸苷酸和次黄嘌呤联合使用可以完全逆转LY231514引起的细胞毒性。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  N-(4-(2-(2-氨基-4-氧代-4,7-二氢-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基)苯甲酰基)-L-谷氨酸二乙酯 以85的产率得到disodium;(2S)-2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-3,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate
  参考文献：
  名称：

  NOVEL PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF PEMETREXED DISODIUM SALT

  摘要：

  本发明涉及一种新型制备pemetrexed diethyl ester 2的方法，通过在无极性有机溶剂中，在化学试剂的促使下使化合物1和1a反应得到的混合物进行纯化，其特征在于将混合物经过以下步骤处理：a）用碱性水溶液洗涤；b）浓缩有机相；c）加入极性有机溶剂和/或极性有机溶剂混合物；d）沉淀pemetrexed diethyl ester 2。

  公开号：

  US20120172595A1

文献信息

• Anti-angiogenic compounds
  申请人：Bradshaw W. Curt

  公开号：US20060205670A1

  公开（公告）日：2006-09-14

  The present invention provides AA targeting compounds which comprise AA targeting agent-linker conjugates which are linked to a combining site of an antibody. Various uses of the compounds are provided, including methods to treat disorders connected to abnormal angiogenesis.

  本发明提供了包括与抗体的结合位点连接的AA靶向剂-连接剂共轭物的AA靶向化合物。提供了化合物的各种用途，包括治疗与异常血管生成相关的疾病的方法。
• IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF
  申请人：Kymera Therapeutics, Inc.

  公开号：US20190192668A1

  公开（公告）日：2019-06-27

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。
• CYCLOPROPYLAMINES AS LSD1 INHIBITORS
  申请人：Incyte Corporation

  公开号：US20150225379A1

  公开（公告）日：2015-08-13

  The present invention is directed to cyclopropylamine derivatives which are LSD1 inhibitors useful in the treatment of diseases such as cancer.

  本发明涉及环丙胺衍生物，这些衍生物是LSD1抑制剂，可用于治疗癌症等疾病。
• ANTI-EGFR ANTIBODY DRUG CONJUGATES
  申请人：AbbVie Inc.

  公开号：US20190153107A1

  公开（公告）日：2019-05-23

  The invention relates to anti-Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) antibody drug conjugates (ADCs) which inhibit Bcl-xL, including compositions and methods of using said ADCs.

  这项发明涉及抑制Bcl-xL的抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体药物结合物（ADCs），包括使用所述ADCs的组合物和方法。
• [EN] NOVEL SMALL MOLECULE INHIBITORS OF TEAD TRANSCRIPTION FACTORS<br/>[FR] NOUVEAUX INHIBITEURS À PETITES MOLÉCULES DE FACTEURS DE TRANSCRIPTION TEAD
  申请人：MASSACHUSETTS GEN HOSPITAL

  公开号：WO2020190774A1

  公开（公告）日：2020-09-24

  The present disclosure compounds, as well as their compositions and methods of use. The compounds inhibit the activity of the TEAD transcription factor, and are useful in the treatment of diseases related to the activity of TEAD transcription factor including, e.g., cancer and other diseases.

  本公开涉及化合物及其组合物和使用方法。这些化合物抑制TEAD转录因子的活性，并可用于治疗与TEAD转录因子活性相关的疾病，例如癌症和其他疾病。