(2S,4S)-2-(2-aminoethyl)-4-((tert-butoxycarbonyl)amino)glutamic acid dimethyl ester | 328086-58-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (2S,4S)-2-(2-aminoethyl)-4-((tert-butoxycarbonyl)amino)glutamic acid dimethyl ester
• 英文别名: dimethyl 2-(2-aminoethyl)-4-tert-butoxycarbonylaminoglutarate；(2S,4S)-2-(2-Amino-ethyl)-4-tert-butoxycarbonylamino-pentanedioic acid dimethyl ester；1,5-Dimethyl (4S)-4-(2-aminoethyl)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-glutamate；dimethyl (2S,4S)-2-(2-aminoethyl)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanedioate
• CAS: 328086-58-4
• 化学式: C₁₄H₂₆N₂O₆
• 分子量: 318.37
• InChiKey: CWTLVGQWYBAHTL-UWVGGRQHSA-N

物化性质

• 沸点：
  432.2±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.123±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.5
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.79
• 拓扑面积：
  117
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S,4S)-2-(2-aminoethyl)-4-((tert-butoxycarbonyl)amino)glutamic acid dimethyl ester 在 sodium tetrahydroborate 、 sodium acetate 、 碳酸氢钠 、 戴斯-马丁氧化剂 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 22.0h， 生成 (S)-2-cinnamamido-N-((S)-1-oxo-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2-yl)hexanamide
  参考文献：
  名称：

  α-Ketoamides as Broad-Spectrum Inhibitors of Coronavirus and Enterovirus Replication: Structure-Based Design, Synthesis, and Activity Assessment

  摘要：

  The main protease of coronaviruses and the 3C protease of enteroviruses share a similar active-site architecture and a unique requirement for glutamine in the P1 position of the substrate. Because of their unique specificity and essential role in viral polyprotein processing, these proteases are suitable targets for the development of antiviral drugs. In order to obtain near-equipotent, broad-spectrum antivirals against alphacoronaviruses, betacoronaviruses, and enteroviruses, we pursued a structure-based design of peptidomimetic alpha-ketoamides as inhibitors of main and 3C proteases. Six crystal structures of protease-inhibitor complexes were determined as part of this study. Compounds synthesized were tested against the recombinant proteases as well as in viral replicons and virus-infected cell cultures; most of them were not cell-toxic. Optimization of the P2 substituent of the alpha-ketoamides proved crucial for achieving near-equipotency against the three virus genera. The best near-equipotent inhibitors, 11u (P2 = cyclopentylmethyl) and 11r (P2 = cyclo-hexylmethyl), display low-micromolar EC50 values against enteroviruses, alphacoronaviruses, and betacoronaviruses in cell cultures. In Huh7 cells, 11r exhibits three-digit picomolar activity against the Middle East Respiratory Syndrome coronavirus.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b01828
• 作为产物：
  描述：

  L-谷氨酸 在 platinum(IV) oxide 、 三甲基氯硅烷 、 氢气 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 氯仿 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 (2S,4S)-2-(2-aminoethyl)-4-((tert-butoxycarbonyl)amino)glutamic acid dimethyl ester
  参考文献：
  名称：

  Improved synthesis of rupintrivir

  摘要：

  对rupintrivir (AG7088) 的改进合成使用了三种氨基酸（l-谷氨酸、d-4-氟苯丙氨酸和l-缬氨酸）作为构建块。关键片段酮亚甲基二肽异构体通过缬氨酸衍生物和苯丙酸衍生物的构建而成，随后与内酰胺衍生物和异恶唑酸氯化物偶联，最终在八个步骤中合成出AG7088。

  DOI：

  10.1007/s11426-011-4478-5

文献信息

• Protease inhibitors
  申请人：Yang Syaulan

  公开号：US20050143319A1

  公开（公告）日：2005-06-30

  This invention relates to treating an infection with a virus using protease inhibitors. Examples of the protease inhibitors include compounds of formula (I). Each variable is defined in the specification.

  这项发明涉及使用蛋白酶抑制剂治疗病毒感染。蛋白酶抑制剂的示例包括公式(I)的化合物。每个变量在说明书中有定义。
• 2-氧吡咯烷衍生物、其制备方法及中间体的制备方法
  申请人：凯莱英医药集团（天津）股份有限公司

  公开号：CN114409585A

  公开（公告）日：2022-04-29

  本发明提供了一种2‑氧吡咯烷衍生物、其制备方法及中间体的制备方法。其中，2‑氧吡咯烷衍生物包括L‑或D‑2‑氧吡咯烷衍生物，该制备方法包括：将五元磺酰胺与谷氨酸酯化合物进行α‑烷基化反应，生成磺酸中间体，将磺酸中间体进行酸性水解反应，生成氨基保护中间体；或将氮杂环丙烷与谷氨酸酯化合物进行α‑烷基化反应，生成氨基保护中间体；谷氨酸酯化合物为L‑或D‑谷氨酸酯化合物，磺酸中间体为L‑或D‑磺酸中间体，氨基保护中间体为L‑或D‑氨基保护中间体；将L‑或D‑氨基保护中间体相应地制备成L‑或D‑2‑氧吡咯烷衍生物。解决了现有技术中制备2‑氧吡咯烷衍生物的效率低的问题，适用于有机合成领域。
• Optimized Synthesis of a Key Intermediate of Nirmatrelvir
  作者：Hongjian Qin、Chen Jin、Abdullajon Odilov、Emmanuel Mintah Bonku、Fuqiang Zhu、Qi Liu、Jingshan Shen、Haji A. Aisa

  DOI：10.1021/acs.oprd.2c00225

  日期：2023.1.20

  alternative process for synthesis of a key nirmatrelvir intermediate cyclic glutamine analog is described. The process proceedes via α-cyanomethylation of dimethyl N-BocGlu in the presence of NdCl3, followed by one-pot Raney nickel-catalyzed hydrogenation of the cyano group with concomitant cyclization and ammonolysis and subsequent deprotection of N-Boc to deliver the target intermediate cyclic glutamine

  在这项研究中，描述了用于合成关键的 nirmatelvir 中间体环状谷氨酰胺类似物的简明替代工艺的开发。该过程通过二甲基N -BocGlu 在 NdCl 3存在下的α-氰甲基化进行，然后进行氰基的一锅法雷尼镍催化氢化，伴随环化和氨解，随后N -Boc 脱保护以提供目标中间体环状谷氨酰胺类似物分三步完成，总收率为 82%，高效液相色谱 (HPLC) 纯度为 99.4 A%。该研究提高了 α-氰甲基化的合成效率和立体选择性，用于生产关键的 nirmatrelvir 中间体环状谷氨酰胺类似物。
• Early Clinical Development of Lufotrelvir as a Potential Therapy for COVID-19
  作者：Christophe Allais、David Bernhardson、Adam R. Brown、Gary M. Chinigo、Jean-Nicolas Desrosiers、Kenneth J. DiRico、Ian Hotham、Brian P. Jones、Samir A. Kulkarni、Chad A. Lewis、Ricardo Lira、Richard P. Loach、Peter D. Morse、James J. Mousseau、Matthew A. Perry、Zhihui Peng、David W. Place、Anil M. Rane、Lacey Samp、Robert A. Singer、Zheng Wang、Gerald A. Weisenburger、Hatice G. Yayla、Joseph M. Zanghi

  DOI：10.1021/acs.oprd.2c00375

  日期：——

  Lufotrelvir was designed as a first in class 3CL protease inhibitor to treat COVID-19. Development of lufotrelvir was challenged by its relatively poor stability due to its propensity to epimerize and degrade. Key elements of process development included improvement of the supply routes to the indole and lactam fragments, a Claisen addition to homologate the lactam, and a subsequent phosphorylation

  Lufotrelvir 被设计为首个用于治疗 COVID-19 的 3CL 蛋白酶抑制剂。 lufotrelvir 的开发面临着由于其差向异构化和降解倾向而导致稳定性相对较差的挑战。工艺开发的关键要素包括改善吲哚和内酰胺片段的供应路线、Claisen 添加以同系内酰胺、随后进行磷酸化反应以制备前药以及鉴定 lufotrelvir 的 DMSO 溶剂化形式，以实现长效期限存储。作为制备吲哚片段的新方法，使用草酰胺配体的铜催化 C-O 偶联得到了证实。控制与工艺相关的杂质对于适应肠胃外制剂至关重要。先分离 MEK 溶剂化物，然后分离 DMSO 溶剂化物，确保所有杂质都得到适当控制。
• 一种吡咯烷酮中间体的制备方法
  申请人：武汉瑞晟药业有限公司

  公开号：CN117362213A

  公开（公告）日：2024-01-09

  本发明提供了一种吡咯烷酮中间体的制备方法，该方法采用连续流技术，从廉价易得的谷氨酸衍生物出发，与卤代乙胺进行取代、环化两步反应得到目标分子，取代反应完成后无需后处理可直接用于下一步环化反应。总收率大于80％，化学纯度99.1％以上，光学纯度99.5％ee以上，反应安全系数高、成本低、效率高、产物收率和纯度较高。