2-(4-((2,4-diaminopyrimidin-5-yl)methyl)-2,6-dimethoxyphenoxy)acetic acid | 78025-77-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 2-(4-((2,4-diaminopyrimidin-5-yl)methyl)-2,6-dimethoxyphenoxy)acetic acid
• 英文别名: 2-[4-[(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)methyl]-2,6-dimethoxyphenoxy]acetic acid
• CAS: 78025-77-1
• 化学式: C₁₅H₁₈N₄O₅
• 分子量: 334.332
• InChiKey: AAZRGUSAJLVIES-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  288-289 °C
• 沸点：
  622.3±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.375±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.2
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  143
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(4-((2,4-diaminopyrimidin-5-yl)methyl)-2,6-dimethoxyphenoxy)acetic acid 在 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 16.0h， 生成 [(1R)-1-[3-[2-[3-[2-[2-[3-[[2-[4-[(2,4-diaminopyrimidin-5-yl)methyl]-2,6-dimethoxyphenoxy]acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-2-oxoethoxy]phenyl]-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propyl] (2S)-1-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)butanoyl]piperidine-2-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  生物正交小分子开关系统，用于控制活细胞中的蛋白质功能

  摘要：

  化学诱导的二聚化（CID）已被证明是调节蛋白质相互作用的有力工具。然而，传统的二聚体雷帕霉素由于其缓慢的可逆性及其对内源蛋白质的亲和力而在某些体内应用中具有局限性。本文描述了用于快速可逆CID的生物正交系统。一种具有与甲氧苄啶（TMP）连接的FKBP'（SLF'）合成配体的新型二聚体。SLF'部分与FK506结合蛋白（FKBP）的F36V突变体结合，而TMP部分与大肠杆菌二氢叶酸还原酶（eDHFR）结合。SLF'-TMP诱导的FKBP（F36V）和eDHFR的异为0.12μ的解离常数中号。单独添加TMP足以迅速破坏这种异二聚作用。给出了两个例子，以证明该系统是宝贵的工具，可以广泛地用于体内快速可逆地控制蛋白质功能。

  DOI：

  10.1002/anie.201403463
• 作为产物：
  描述：

  甲氧苄啶 在 potassium tert-butylate 、 氢溴酸 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 1.33h， 生成 2-(4-((2,4-diaminopyrimidin-5-yl)methyl)-2,6-dimethoxyphenoxy)acetic acid
  参考文献：
  名称：

  用于活细胞中蛋白质共价标记的快速荧光 TMP-AcBOPDIPY 探针

  摘要：

  蛋白质标记对于表征细胞和生物体中的蛋白质功能非常有用。化学标记方法已成为活细胞中的新一代蛋白质标记策略。在这里，我们开发了一种新型多功能 TMP-AcBOPDIPY 探针，用于活细胞中蛋白质的选择性和开启标记。一个小的单体标签，大肠杆菌二氢叶酸还原酶 (eDHFR)，被合理设计为在配体结合位点附近引入半胱氨酸。与 eDHFR 特异性结合的甲氧苄啶 (TMP) 与含有轻度硫醇反应性丙烯酰胺基团的 BOPDIPY 荧光团相连。TMP-AcBOPDIPY 通过称为亲和偶联（半衰期约 2 分钟）的反应快速标记工程化 eDHFR 标签，这是用于蛋白质标记的顶级快速化学探针之一。探针在标记蛋白质时显示 2 倍荧光增强。我们展示了探针在没有和有冲洗染料的情况下特异性标记活细胞中的细胞内蛋白质。我们通过荧光寿命成像显微镜 (FLIM) 测量证明了它在可视化细胞内过程中的效用。

  DOI：

  10.1021/ja500170h

文献信息

• Receptor-based design of dihydrofolate reductase inhibitors: comparison of crystallographically determined enzyme binding with enzyme affinity in a series of carboxy-substituted trimethoprim analogs
  作者：Lee F. Kuyper、Barbara Roth、David P. Baccanari、Robert Ferone、Christopher R. Beddell、John N. Champness、David K. Stammers、John G. Dann、Frank E. A. Norrington

  DOI：10.1021/jm00381a008

  日期：1985.3

  Escherichia coli dihydrofolate reductase (DHFR), analogues of trimethoprim (TMP) were designed which incorporated various 3'-carboxyalkoxy moieties in order to acquire ionic interactions with positively charged active-site residues. Certain of these compounds have shown exceptionally high affinity for this enzyme. For example, the 3'-(carboxypentyl)oxy analogue was found to be 55-fold more inhibitory than

  通过使用大肠杆菌二氢叶酸还原酶（DHFR）的分子模型，设计了甲氧苄氨嘧啶（TMP）的类似物，该类似物并入了各种3'-羧基烷氧基部分，以便获得带正电荷的活性位点残基的离子相互作用。这些化合物中的某些已显示出对该酶的极高亲和力。例如，发现3'-（羧基戊基）氧基类似物对大肠杆菌DHFR的抑制作用是TMP的55倍（Ki = 0.024 nM，而TMP为1.32 nM）。大肠杆菌DHFR与TMP的二元复合物的X射线晶体学研究和该含酸系列化合物的两个成员定义了这些抑制剂的结合并显示了后两个抑制剂的羧基与Arg-57离子结合。
• Small-molecule-targeted protein degradation
  申请人：Hedstrom Lizbeth K.

  公开号：US09765019B2

  公开（公告）日：2017-09-19

  Certain aspects of the invention relate to compounds, compositions and methods that are useful for treating or preventing a disease in a subject by enhancing the degradation of a protein. In other aspects, said compounds can be useful research tools for investigating protein degradation. In other aspects, said compounds are useful research tools for investigating protein function. In certain embodiments, the degraded protein is implicated in a disease or disorder whose pathology is related at least in part to the excessive expression of the protein or the expression of a mutant form of the protein.

  该发明的某些方面涉及与化合物、组合物和方法有关，这些方法对于通过促进蛋白质降解来治疗或预防受试者的疾病是有用的。在其他方面，这些化合物可以作为研究蛋白质降解的有用工具。在其他方面，这些化合物是研究蛋白质功能的有用工具。在某些实施例中，被降解的蛋白质涉及与疾病或疾病有关的病理学，该病理学至少部分与蛋白质的过度表达或蛋白质的突变形式的表达有关。
• BIOORTHOGONAL CHEMICAL INDUCERS OF REVERSIBLE DIMERIZATION FOR CONTROL OF PROTEIN FUNCTION IN CELLS
  申请人：MAX-PLANCK-GESELLSCHAFT ZUR FÖRDERUNG DER WISSENSCHAFTEN E.V.

  公开号：US20150168420A1

  公开（公告）日：2015-06-18

  The present application refers to bioorthogonal chemical inducers of reversible dimerization for control of protein interactions in cells. A compound, a test system, methods and uses are disclosed how the invention can be applied in the investigation of intracellular protein interactions. The system is composed of a compound of the general formula (I) as the dimerizer, displaying a high affinity binding to FKBP(F36V) mutant and eDHFR, respectively. The system is reversible on addition of TMP.

  本申请涉及用于控制细胞内蛋白相互作用的生物正交化学诱导剂的可逆二聚体化。本发明公开了一种化合物、测试系统、方法和用途，可以在细胞内蛋白质相互作用的研究中应用本发明。该系统由一般式（I）的化合物作为二聚体化剂组成，分别显示对FKBP（F36V）突变体和eDHFR具有高亲和力结合。该系统在添加TMP后是可逆的。
• Small-Molecule-Targeted Protein Degradation
  申请人：Hedstrom Lizbeth K.

  公开号：US20130190340A1

  公开（公告）日：2013-07-25

  Certain aspects of the invention relate to compounds, compositions and methods that are useful for treating or preventing a disease in a subject by enhancing the degradation of a protein. In other aspects, said compounds can be useful research tools for investigating protein degradation. In other aspects, said compounds are useful research tools for investigating protein function. In certain embodiments, the degraded protein is implicated in a disease or disorder whose pathology is related at least in part to the excessive expression of the protein or the expression of a mutant form of the protein.

  该发明的某些方面涉及化合物、组合物和方法，通过增强蛋白质降解来治疗或预防主体中的疾病。在其他方面，这些化合物可以用于研究蛋白质降解的研究工具。在其他方面，这些化合物是用于研究蛋白质功能的有用工具。在某些实施例中，被降解的蛋白质与疾病或障碍有关，其病理学与蛋白质的过度表达或突变形式的表达至少部分相关。
• [EN] CONTROL OF PROTEIN EXPRESSION WITH TMP-PROTAC COMPOUNDS<br/>[FR] RÉGULATION DE L'EXPRESSION PROTÉIQUE AVEC DES COMPOSÉS DE TMP-PROTAC
  申请人：UNIV PENNSYLVANIA

  公开号：WO2022217295A1

  公开（公告）日：2022-10-13

  Described are compounds of formula (I), or pharmaceutically acceptable salts thereof: (I) that are useful for control of protein expression with eDHFR tags and methods of controlling protein expression with such compounds, as well as kits comprising the compounds.

  本文介绍了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：(I)可用于控制带有eDHFR标签的蛋白质表达，并使用这些化合物控制蛋白质表达的方法，以及包含这些化合物的试剂盒。