9-[(2R,3R,4R,5R)-5-{[bis(4-methoxyphenyl)(phenyl)methoxy]methyl}-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-one | 127212-34-4

• 物质功能分类: 生物化工
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 三苯基化合物
• 英文名称: 9-[(2R,3R,4R,5R)-5-{[bis(4-methoxyphenyl)(phenyl)methoxy]methyl}-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-one
• 英文别名: 5'-O-DMT-2'-O-TBDMS-rI；9-[(2R,3R,4R,5R)-5-[[bis(4-methoxyphenyl)-phenylmethoxy]methyl]-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-4-hydroxyoxolan-2-yl]-1H-purin-6-one
• CAS: 127212-34-4
• 化学式: C₃₇H₄₄N₄O₇Si
• 分子量: 684.864
• InChiKey: OPTOBSYBLQDPQN-QSYCCZFCSA-N

物化性质

• 沸点：
  831.1±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.24±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.79
• 重原子数：
  49
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  126
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  9

制备方法与用途

5'-O-DMT-2'-O-TBDMS-rI是一种修饰核苷，可用作脱氧核糖核酸或核酸合成中的原料。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  9-[(2R,3R,4R,5R)-5-{[bis(4-methoxyphenyl)(phenyl)methoxy]methyl}-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-one 在 ammonium hydroxide 、 Amberlite IR-120 Plus sulfonic acid resin 、 三氟乙酸吡啶 、 金刚烷酰氯 作用下， 以 吡啶 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 49.53h， 生成
  参考文献：
  名称：

  Polymorphism of the Signaling Molecule c-di-GMP

  摘要：

  Using UV, CD, and NMR, we demonstrate that the important bacterial signaling molecule involved in biofilm formation, cyclic diguanosine monophosphate (c-di-GMP), exists as a mixture of five different but related structures in an equilibrium that is sensitive both to its concentration and to the metal present. At the lower concentrations used for UV and CD work (0.05-0.5 mM), Li+, Na+, Cs+, and Mg2+ favor a bimolecular self-intercalated structure, while K+, Rb+, and NH4+ favor formation of one or more guanine quartet complexes as well. At the higher NMR concentrations (similar to 30 mM), the bimolecular structures associate and rearrange to a mixture of all-syn and all-anti tetramolecular and octamolecular quartet complexes. With K+ the octamolecular complexes predominate, while with Li+ the tetramolecular and octamolecular quartet complexes are present in approximately equal amounts, along with the bimolecular structure. We also find that both guanine amino groups in c-di-GMP are essential for formation of the quartets, because substitution of inosine for one guanosine allows formation of only the bimolecular structure. Further, two molecules of c-di-GMP tethered together are constrained in such a way that limits their ability to form these quartet complexes. The polymorphism we describe may provide different options for this signaling molecule when performing its functions in a bacterial cell, with K+ and its own local concentration controlling the equilibrium.

  DOI：

  10.1021/ja0613714
• 作为产物：
  描述：

  4,4'-双甲氧基三苯甲基氯 在 吡啶 、 咪唑 作用下， 生成 9-[(2R,3R,4R,5R)-5-{[bis(4-methoxyphenyl)(phenyl)methoxy]methyl}-3-{[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yl]-1,9-dihydro-6H-purin-6-one
  参考文献：
  名称：

  CYCLIC DINUCLEOTIDES AS ANTICANCER AGENTS

  摘要：

  本发明涉及以下式I、II和III的化合物，其中所有取代基如本文所定义，以及包括本发明化合物的药用可接受组合物和使用该组合物治疗各种疾病的方法。

  公开号：

  US20190030057A1

文献信息

• [EN] STING MODULATOR COMPOUNDS, AND METHODS OF MAKING AND USING<br/>[FR] COMPOSÉS MODULATEURS DE STING, ET PROCÉDÉS DE FABRICATION ET D'UTILISATION
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICALS CO

  公开号：WO2019092660A1

  公开（公告）日：2019-05-16

  The present disclosure provides STING modulators/agonists, and methods of synthesis and methods for using for the prophylaxis or treatment of cancer and other STING-related diseases. The present disclosure relates to a compound represented by the Formula (I): wherein each symbol is as defined in the description, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

  本公开提供STING调节剂/激动剂，以及合成方法和用于预防或治疗癌症和其他STING相关疾病的方法。本公开涉及由式(I)表示的化合物：其中每个符号如描述中定义，或其药用可接受盐。
• Synthesis and biological evaluation of all possible inosine-mixed cyclic dinucleotides that activate different hSTING variants
  作者：Zhenghua Wang、Cancan Zhao、Chuanlin Wang、Hang Zhang、Dejun Ma、Qiangzhe Zhang、Xin Wen、Luyuan Li、Zhen Xi

  DOI：10.1016/j.bmc.2020.115899

  日期：2021.1

  Cyclic dinucleotides (CDNs) could activate stimulator of interferon genes (STING) protein to produce type I interferon and other pro-inflammation cytokines in mammalian cells. To explore new types of potentially efficient STING activators targeting all five major hSTING variants (WT, R232H, HAQ, AQ and R293Q), we here reported the synthesis of a total of 19 inosine-containing CDNs based on the combinations

  环二核苷酸（CDN）可以激活干扰素基因（STING）蛋白的刺激物，从而在哺乳动物细胞中产生I型干扰素和其他促炎细胞因子。为了探索针对所有五个主要hSTING变体（WT，R232H，HAQ，AQ和R293Q）的新型潜在有效STING激活剂，我们在此报告了基于次黄嘌呤与四种天然黄嘌呤的组合，总共合成了19种含肌苷的CDN。碱基（A，G，C和U）和三个磷酸二酯键主链（3'-3'，2'-3'，2'-2'）。IFN-β诱导结果表明，所有由肌苷和嘌呤核苷连接的2'-3'和2'-2'CDN均与hSTING蛋白的Y167和R238残基堆叠相互作用，并由次黄嘌呤和嘧啶构建了多个CDN。像c [I（2'，5'）U（2'，5'）]也可以激活所有五个hSTING变体。分子动力学模拟和等温滴定热（ITC）分析进一步证明了与cGAMP异构体相比，具有2'-5'磷酸的cAIMP异构体具有以熵驱动的方式与hSTING的R
• Enzymatic Preparation of 2′–5′,3′–5′-Cyclic Dinucleotides, Their Binding Properties to Stimulator of Interferon Genes Adaptor Protein, and Structure/Activity Correlations
  作者：Barbora Novotná、Lenka Vaneková、Martin Zavřel、Miloš Buděšínský、Milan Dejmek、Miroslav Smola、Ondrej Gutten、Zahra Aliakbar Tehrani、Markéta Pimková Polidarová、Andrea Brázdová、Radek Liboska、Ivan Štěpánek、Zdeněk Vavřina、Tomáš Jandušík、Radim Nencka、Lubomír Rulíšek、Evžen Bouřa、Jiří Brynda、Ondřej Páv、Gabriel Birkuš

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01062

  日期：2019.12.12

  (NFκB) signaling cascades. In this work, we describe an enzymatic preparation of 2′–5′,3′–5′-cyclic dinucleotides (2′3′CDNs) with use of cyclic GMP–AMP synthases (cGAS) from human, mouse, and chicken. We profile substrate specificity of these enzymes by employing a small library of nucleotide-5′-triphosphate (NTP) analogues and use them to prepare 33 2′3′CDNs. We also determine affinity of these CDNs to

  环状二核苷酸是环状GMP-AMP合酶（cGAS）-干扰素基因刺激（STING）途径的第二信使，在识别肿瘤细胞和病毒或细菌感染中起着重要作用。它们与STING衔接蛋白结合并通过TANK结合激酶1（TBK1）/干扰素调节因子3（IRF3）和核因子-κB（IκB）激酶（IKK）/核因子-κB（NFκB）抑制剂触发细胞因子的表达信号级联。在这项工作中，我们描述了使用人，小鼠和鸡的环状GMP-AMP合成酶（cGAS）酶法制备2'-5'，3'-5'-环二核苷酸（2'3'CDNs）的方法。我们通过使用一个小的核苷酸5'-三磷酸（NTP）类似物文库来分析这些酶的底物特异性，并使用它们来制备33个2'3'CDN。我们还确定了这些CDN对基于细胞和生化分析的五种不同STING单倍型的亲和力，并描述了它们对所有STING单倍型的最佳活性所需的特性。接下来，我们研究它们对人外周血单核细胞（PBMC）诱导的细胞因子
• Synthesis of RNA-cofactor conjugates and structural exploration of RNA recognition by an m6A RNA methyltransferase
  作者：Vincent Meynier、Laura Iannazzo、Marjorie Catala、Stephanie Oerum、Emmanuelle Braud、Colette Atdjian、Pierre Barraud、Matthieu Fonvielle、Carine Tisné、Mélanie Ethève-Quelquejeu

  DOI：10.1093/nar/gkac354

  日期：2022.6.10

  assays with RlmJ, a bacterial m6A rRNA methyltransferase. Two crystal structures of RlmJ in complex with RNA–SAM conjugates were solved and revealed the RNA-specific recognition elements used by RlmJ to clamp the RNA substrate in its active site. From these structures, a model of a trinucleotide bound in the RlmJ active site could be built and validated by methyltransferase assays on RlmJ mutants. The methyl

  RNA 缀合物的化学合成为研究 RNA 生物学中的酶学机制开辟了新的策略。为了深入了解了解甚少的 RNA 核苷酸甲基化过程，我们开发了一种合成 RNA 偶联物的新方法，用于研究 SAM 依赖性 m6A RNA 甲基转移酶的 RNA 识别和甲基转移机制。这些 RNA 偶联物含有一个 SAM 辅因子类似物，连接在二核苷酸、三核苷酸或 13 聚体 RNA 内腺苷的 N6 原子上。我们的化学途径具有化学和区域选择性，并允许灵活修改 RNA 长度和序列。这些化合物用于与细菌 m6A rRNA 甲基转移酶 RlmJ 的结晶测定。解决了与 RNA-SAM 缀合物复合的 RlmJ 的两种晶体结构，并揭示了 RlmJ 用于将 RNA 底物夹在其活性位点的 RNA 特异性识别元件。从这些结构中，可以通过对 RlmJ 突变体的甲基转移酶测定建立和验证在 RlmJ 活性位点中结合的三核苷酸模型。也可以推断出 RlmJ
• Identification of Novel Carbocyclic Pyrimidine Cyclic Dinucleotide STING Agonists for Antitumor Immunotherapy Using Systemic Intravenous Route
  作者：Stepan Vyskocil、David Cardin、Jeffrey Ciavarri、Joe Conlon、Courtney Cullis、Dylan England、Rachel Gershman、Kenneth Gigstad、Krista Gipson、Alexandra Gould、Paul Greenspan、Robert Griffin、Nanda Gulavita、Sean Harrison、Zhigen Hu、Yongbo Hu、Akito Hata、Jian Huang、Shih-Chung Huang、Dave Janowick、Matthew Jones、Vihren Kolev、Steven P. Langston、Hong Myung Lee、Gang Li、David Lok、Liting Ma、Doanh Mai、Jenna Malley、Atsushi Matsuda、Hirotake Mizutani、Miho Mizutani、Nina Molchanova、Elise Nunes、Sandeep Pusalkar、Christelle Renou、Scott Rowland、Yosuke Sato、Michael Shaw、Luhua Shen、Zhan Shi、Robert Skene、Francois Soucy、Steve Stroud、He Xu、Tianlin Xu、Adnan O. Abu-Yousif、Ji Zhang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00374

  日期：2021.5.27