5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1a,6b-dihydro-1H-cyclopropa[b]benzofuran-5-yl)oxy)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-2(1H)-one | 1446090-79-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: 5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1a,6b-dihydro-1H-cyclopropa[b]benzofuran-5-yl)oxy)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-2(1H)-one
• 英文别名: lifirafenib；BGB-283；Beigene-283；5-[[(1R,1aS,6bR)-1-[6-(trifluoromethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1a,6b-dihydro-1H-cyclopropa[b][1]benzofuran-5-yl]oxy]-3,4-dihydro-1H-1,8-naphthyridin-2-one
• CAS: 1446090-79-4
• 化学式: C₂₅H₁₇F₃N₄O₃
• 分子量: 478.43
• InChiKey: NGFFVZQXSRKHBM-FKBYEOEOSA-N

物化性质

• 沸点：
  651.9±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.72±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:97.5(最大浓度 mg/mL);203.79(最大浓度 mM)乙醇:95.0(最大浓度 mg/mL);198.57(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  89.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Lifirafenib (BGB-283, Beigene-283) 有效地抑制RAF激酶家族和EGFR活性，在生化实验中，其对重组BRAF(V600E)激酶区域、EGFR及其突变体EGFR(T790M/L858R)的IC50分别为23 nM、29 nM 和495 nM。

目标	值
WT A-RAF (细胞裂解物实验)	1 nM
C-RAF (Y340/341D) (细胞裂解物实验)	7 nM
BRAF(V600E) (细胞裂解物实验)	23 nM
EGFR (细胞裂解物实验)	29 nM
BRAF WT (细胞裂解物实验)	32 nM

体外研究

在体内，Lifirafenib有效地抑制BRAF(V600E)激活的ERK磷酸化和细胞增殖。它具有选择性细胞毒性作用，主要偏向于抑制携带BRAFV600E突变及EGFR突变/扩增癌细胞的增殖。在BRAF(V600E)结肠癌细胞系中，Lifirafenib有效地抑制了EGFR的重激活和由EFGR介导的细胞增殖。在A431细胞中，以浓度依赖的方式抑制了EGF诱导的EGFR自我磷酸化(Tyr1068)。在WiDr结肠癌细胞中，Lifirafenib能够抑制EGFR信号通路的反馈激活，并实现持续性pERK的抑制。

体内研究

在具有BRAF(V600E)突变的细胞系来源和原代人类结直肠肿瘤异种移植模型中，处理后能导致浓度依赖性的肿瘤生长抑制，并伴随着部分或完全的肿瘤消退。Lifirafenib在BRAF(V600E)结直肠肿瘤移植模型（包括HT29、Colo205）中表现出高效力。此外，在WiDr移植瘤模型中也表现出显著效果，一旦抑制了BRAF，EGFR的重激活被诱导。Lifirafenib还可诱导HCC827模型中的肿瘤消退，并在WiDr移植瘤模型中有效抑制ERK1/2和EGFR的磷酸化，实现抗肿瘤活性。值得注意的是，它不诱导EGFR反馈激活，在体内重复给药时还能抑制MEK、ERK的磷酸化及DUSP6的表达，而对AKT磷酸化没有影响。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1a,6b-dihydro-1H-cyclopropa[b]benzofuran-5-yl)oxy)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-2(1H)-one 在 盐酸 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 反应 24.0h， 生成 5-[[(1R,1aS,6bR)-1-[6-(trifluoromethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1a,6b-dihydro-1H-cyclopropa[b][1]benzofuran-5-yl]oxy]-3,4-dihydro-1H-1,8-naphthyridin-2-one;hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] MALEATE SALTS OF A B-RAF KINASE INHIBITOR, CRYSTALLINE FORMS, METHODS OF PREPARATION, AND USES THEREFORE
  [FR] SELS DE MALÉATE D'UN INHIBITEUR DE KINASE B-RAF, FORMES CRISTALLINES, PROCÉDÉS DE PRÉPARATION, ET LEURS UTILISATIONS

  摘要：

  该发明涉及5-(((1R, 1aS, 6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[ b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮（化合物1）的马来酸盐，特别是sesqui-马来酸盐及其结晶形式，制备方法，制药组合物，以及治疗由BRAF或其他激酶介导的疾病或紊乱的用途。

  公开号：

  WO2016165626A1
• 作为产物：
  描述：

  5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1a,6b-dihydro-1H-cyclopropa[b]benzofuran-5-yl)oxy)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-2(1H)-one maleate (1:1) 在 sodium carbonate 作用下， 以 水 、 乙酸乙酯 、 异丙醇 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 5-(((1R,1aS,6bR)-1-(6-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1a,6b-dihydro-1H-cyclopropa[b]benzofuran-5-yl)oxy)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-2(1H)-one
  参考文献：
  名称：

  [EN] MALEATE SALTS OF A B-RAF KINASE INHIBITOR, CRYSTALLINE FORMS, METHODS OF PREPARATION, AND USES THEREFORE
  [FR] SELS DE MALÉATE D'UN INHIBITEUR DE KINASE B-RAF, FORMES CRISTALLINES, PROCÉDÉS DE PRÉPARATION, ET LEURS UTILISATIONS

  摘要：

  该发明涉及5-(((1R, 1aS, 6bR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1a,6b-二氢-1H-环丙并[ b]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮（化合物1）的马来酸盐，特别是sesqui-马来酸盐及其结晶形式，制备方法，制药组合物，以及治疗由BRAF或其他激酶介导的疾病或紊乱的用途。

  公开号：

  WO2016165626A1

文献信息

• [EN] FUSED TRICYCLIC COMPOUNDS AS RAF KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS TRICYCLIQUES FUSIONNÉS À UTILISER EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KINASE RAF
  申请人：BEIGENE LTD

  公开号：WO2013097224A1

  公开（公告）日：2013-07-04

  Provided are certain fused tricyclic compounds and salts thereof, compositions thereof, and methods of use therefor.

  提供了某些融合的三环化合物及其盐，以及它们的组合物和使用方法。
• FUSED TRICYCLIC COMPOUNDS AS RAF KINASE INHIBITORS
  申请人：BEIGENE, LTD.

  公开号：US20150045355A1

  公开（公告）日：2015-02-12

  Provided are certain fused tricyclic compounds and salts thereof, compositions thereof, and methods of use therefor.

  提供了某些融合的三环化合物及其盐，以及它们的组合物和使用方法。
• 作为RAF激酶抑制剂的稠合三环化合物
  申请人：百济神州有限公司

  公开号：CN105348299B

  公开（公告）日：2017-12-15

  本发明提供某些稠合三环化合物及其盐、组合物和使用方法。
• Ｒａｆキナーゼ阻害剤としての縮合三環式化合物
  申请人：ベイジーン リミテッド

  公开号：JP2016196446A

  公开（公告）日：2016-11-24

  【課題】Rafキナーゼを阻害するために、およびRafキナーゼが介在する障害を処置するために有用でありうる、特定の三環式化合物の提供。【解決手段】下記一般式１で表される化合物。（QはC又はN；WはC又N；XはCH2又はO；YはNR12、O又はS；ZはO、S、NR13、CO、SO、SO2又はCR13R14；R1〜R6は夫夫独立に水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル等。)【選択図】なし

  为了抑制Raf激酶并可能对介入Raf激酶的障碍进行处理，提供特定的三环化合物。该化合物由以下通用式1表示。（其中，Q为C或N；W为C或N；X为CH2或O；Y为NR12、O或S；Z为O、S、NR13、CO、SO、SO2或CR13R14；R1至R6分别独立地为氢、卤素、卤代烷基、烷基等。）【选择图】无
• [EN] COMBINATION OF A PD-l ANTAGONIST AND A RAF INHIBITOR FOR TREATING CANCER<br/>[FR] ASSOCIATION D'UN ANTAGONISTE DE PD-1 ET D'UN INHIBITEUR DU RAF POUR LE TRAITEMENT DU CANCER.
  申请人：BEIGENE LTD

  公开号：WO2018007885A1

  公开（公告）日：2018-01-11

  Disclosed herein is a pharmaceutical combination for use in the prevention, delay of progression or treatment of cancer, wherein the pharmaceutical combination exhibits a synergistic efficacy. The pharmaceutical combination comprises a humanized antagonist monoclonal antibody against PD- and a RAF inhibitor. Also disclosed herein is a combination for use in the prevention, delay of progression or treatment of cancer in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a humanized antagonist monoclonal antibody against PD-1 and a therapeutically effective amount of a RAF inhibitor.

  本文披露了一种用于预防、延缓癌症进展或治疗的药物组合，其中该药物组合表现出协同效应。该药物组合包括针对PD-1的人源化拮抗单克隆抗体和RAF抑制剂。本文还披露了一种用于在受试者中预防、延缓癌症进展或治疗的组合，包括向受试者投与一种对PD-1的人源化拮抗单克隆抗体和一种RAF抑制剂的治疗有效量。