tiotropium bromide | 136310-93-5

• 物质功能分类: 原料药 - 呼吸系统用药 - 平喘药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 恶嗪烷类
• 英文名称: tiotropium bromide
• 英文别名: [(1S,2S,4R,5R)-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.02,4]nonan-7-yl] 2-hydroxy-2,2-dithiophen-2-ylacetate;bromide
• CAS: 136310-93-5
• 化学式: Br*C₁₉H₂₂NO₄S₂
• 分子量: 472.424
• InChiKey: DQHNAVOVODVIMG-RGECMCKFSA-M

物化性质

• 熔点：
  218-2200C
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）
• 最大波长(λmax)：
  240nm(lit.)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.65
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  116
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

ADMET

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：尽管没有关于使用噻托溴铵的已发表数据，但其使用产生的母体血清水平微不足道，且任何进入母乳中的药物都不会被婴儿吸收。母亲吸入噻托溴铵对哺乳婴儿的风险很小。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发表信息。

◉ Summary of Use during Lactation:Although no published data exist on the use of tiotropium, its use produces negligible maternal serum levels and any drug in breastmilk would not be absorbed by the infant. The risk to the breastfed infant of maternal tiotropium inhalation is small. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

安全信息

• 安全说明：
  S23,S24/25
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29309070
• 危险品标志：
  Xi
• 危险类别码：
  R36
• 储存条件：
  Refrigerator

制备方法与用途

支气管扩张药——噻托溴铵

噻托溴铵又名溴化泰乌托品，是一种新型长效抗胆碱能类支气管扩张药。由荷兰Boehringer Ingelheim公司研发成功。该药物对M3受体具有选择性抑制作用，血药浓度维持时间长且副作用小，用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的疗效与异丙托溴铵相当。但噻托溴铵只需1天给药1次，而后者需要每天4次。

研究表明，长效β2肾上腺素受体激动剂（如福莫特罗）与短效β2肾上腺素受体激动剂相比，同样可以有效地扩张支气管。福莫特罗和噻托溴铵都可以显著增加第一秒用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)和静息状态下深吸气量(IC)，且两者合用时的肺功能改善更为明显。

噻托溴铵粉吸入剂适用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的维持治疗，包括慢性支气管炎和肺气肿，伴随性呼吸困难的维持治疗及急性发作的预防。但对噻托溴铵、阿托品或其衍生物（如异丙托溴铵或氧托溴铵）或本产品赋形剂乳糖有过敏反应的患者禁用。

药理作用 噻托溴铵系季铵衍生物，是一种高选择性抗胆碱能药物。在人体气道内，与M1～M5型五种毒蕈碱受体具有相同的亲和力，在气道中与受体的亲和力较高且与毒蕈碱M1和M3受体解离缓慢，能长时间阻滞胆碱能神经介导的支气管平滑肌收缩。噻托溴铵对支气管的扩张作用可持续24小时以上，血药浓度约为2pg/ml。

在人体内吸收迅速，吸入10μg后5分钟即达血药峰值6pg/ml，1小时后回复到稳态血药浓度2pg/ml。终末t1/2为5～6天，适用于慢性阻塞性肺病(COPD)的维持治疗。

毒性 静脉给药5μg后可显著增加清醒狗的心率；吸入极高剂量时才会对心脏产生明显作用。持续2年的毒理研究显示该药物是安全的。在志愿者进行的单剂量和多剂量研究表明，噻托溴铵不会对瞳孔、唾液分泌或心电图等产生不良反应。

不良反应 最常见的不良反应是口干和咳嗽，发生率不超过15%，其次为咽炎、上呼吸道感染、口苦、短暂性过敏反应、头痛、神经过敏、兴奋、眩晕。罕见的全身性不良反应包括尿潴留、前列腺炎、便秘、心动过速和心悸。

注意事项 ①正确使用喷雾装置，避免对眼睛喷射。 ②龋齿患者使用本品更易引起口干。 ③慎用于闭角型青光眼患者，本品可引起眼痛、视物模糊、幻觉以及结膜充血。 ④慎用于前列腺增生患者，本品可引起尿潴留及膀胱不适。 ⑤心律失常者慎用。 ⑥老年患者及肾功能、肝功能不全患者应使用推荐剂量。

用途 阿托品衍生物。支气管扩张药。毒蕈碱受体拮抗剂。

生产方法 50.87g二(2-噻吩基)乙醇酸甲酯(I)和31.04g莨菪品(Ⅱ)溶于100ml甲苯中，在90℃分批加入1.65g金属钠，然后在78-90℃和50kPa下蒸馏5h以移出生成的甲醇。处理后得33.79g化合物(Ⅲ)，再在二氯甲烷和乙腈的混合液中和溴甲烷反应季铵化，得到产物。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  溴甲烷 、 二(2-噻吩基)乙醇酸东莨菪酯 以 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 36.0h， 以73%的产率得到tiotropium bromide
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE FORM OF TIOTROPIUM BROMIDE ANHYDRATE
  [FR] FORME CRISTALLINE D'ANHYDRATE DE BROMURE DE TIOTROPIUM

  摘要：

  本发明涉及一种活性剂的新结晶形式，制备该结晶形式的方法，包括该结晶形式的药物组合物以及这些组合物在治疗呼吸系统疾病中的用途。

  公开号：

  WO2017138896A1

文献信息

• [EN] DICHLOROMETHANE SOLVATE OF TIOTROPIUM BROMIDE AND ITS USE<br/>[FR] SOLVATE DE DICHLOROMÉTHANE DU BROMURE DE TIOTROPIUM ET SON UTILISATION
  申请人：GENERICS UK LTD

  公开号：WO2011015883A1

  公开（公告）日：2011-02-10

  The present invention relates to a novel solvate of tiotropiumbromide, a process to prepare this solvate and the use of this and other solvates in processes for the preparation of anhydrous tiotropium bromide. The present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising anhydrous tiotropium bromide and uses of the compositions.

  本发明涉及一种新型硫托溴铵溶剂结晶体、制备该溶剂结晶体的方法以及在制备无水硫托溴铵的过程中使用该溶剂结晶体和其他溶剂结晶体的用途。本发明还涉及包含无水硫托溴铵的药物组合物以及该组合物的用途。
• [EN] A METHOD OF PREPARING THE SCOPINE ESTER OF DI-(2-THIENYL)GLYCOLIC ACID, AN INTERMEDIATE IN THE SYNTHESIS OF TIOTROPIUM BROMIDE, AND ITS NEW FORM<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE L'ESTER DE SCOPINE DE L'ACIDE DI-(2- THIÉNYL)GLYCOLIQUE, UN INTERMÉDIAIRE DANS LA SYNTHÈSE DU BROMURE DE TIOTROPIUM, ET SA NOUVELLE FORME
  申请人：ZENTIVA KS

  公开号：WO2013135219A1

  公开（公告）日：2013-09-19

  The invention relates to a preparation method of the scopine ester of di-(2- thienyl)glycolic acid of formula I. The scopine ester of formula I is an important intermediate in the synthesis of tiotropium bromide, the substance with the chemical name (1R,2R,4S,5S,7S)-7-(2-hydroxy-2,2-di(thiophen-2-yl)acetoxy)-9,9-dimethyl-3- oxa-9-azatricyclo[3.3.1.02'4]nonan-9-ium bromide of formula II. The method consists of the following steps, reaction of scopine of formula III with derivatives of oxalic acid of formula XIII, wherein X means F, CI, Br, I, and R is X or O-terf-butyl, O-methyl, A/-pyrrolidinyl, N-morpholinyl and /V-imidazolyl, in the presence of a weak base and a catalyst in an inert organic solvent, producing the derivative of formula XIV; reaction of the derivative of formula XIV with at least 2 equivalents of 2- thienylmagnesium bromide of formula XV; and isolating the resulting scopine ester of formula I is then and crystallization from a crystallization solvent.

  该发明涉及一种制备式I的二(2-噻吩基)乙酸的丙胺酯的方法。式I的丙胺酯是吡曲特罗溴化物合成中的重要中间体，该物质的化学名为(1R,2R,4S,5S,7S)-7-(2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙氧基)-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮杂三环[3.3.1.0^2,4]壬基溴化物，式II。该方法包括以下步骤，将式III的丙胺与式XIII的草酸衍生物在惰性有机溶剂中，在弱碱和催化剂的存在下反应，其中X表示F、Cl、Br、I，R为X或O-叔丁基、O-甲基、N-吡咯烷基、N-吗啉基和N-咪唑基，生成式XIV的衍生物；将式XIV的衍生物与至少2当量的式XV的2-噻吩基溴化镁反应；然后从结晶溶剂中结晶分离得到的式I的丙胺酯。
• [EN] A METHOD OF PREPARING THE SCOPINE ESTER OF DI-(2-THIENYL)GLYCOLIC ACID, AN INTERMEDIATE IN THE SYNTHESIS OF TIOTROPIUM BROMIDE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'ESTER DE SCOPINE D'ACIDE DI-(2-THIÉNYL)GLYCOLIQUE, UN INTERMÉDIAIRE DANS LA SYNTHÈSE DE BROMURE DE TIOTROPIUM
  申请人：ZENTIVA KS

  公开号：WO2013143510A1

  公开（公告）日：2013-10-03

  The present invention relates to a preparation method of tiotropium bromide of formula II, comprising the following steps: a) preparation of the scopine ester of formula I by transesterification of methyl di(2thienyl)glycolate of formula IV with scopine of formula III in the presence of a substoichiometric amount of a sterically hindered base selected from the group of alkali salts of branched C3 to C5 alkoxides in an inert solvent, b) isolation of the scopine ester of formula I, and c) quaternization of the scopine ester of formula I with methyl bromide.

  本发明涉及一种提高溴化噻托溴铵的制备方法，包括以下步骤：a）通过在惰性溶剂中使用从支链C3到C5烷氧基的碱金属盐中选择的一种立体位阻碍碱，将式IV的甲基二(2-噻吩基)甘酸酯与式III的噻托啶经酯交换反应制备式I的噻托啶酯；b）分离得到式I的噻托啶酯；以及c）用溴甲烷对式I的噻托啶酯进行季铵化。
• [EN] TIOTROPIUM BROMIDE PREPARATION PROCESS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE BROMURE DE TIOTROPIUM
  申请人：MAHMUT BILGIC

  公开号：WO2011123077A1

  公开（公告）日：2011-10-06

  Present invention relates to a novel process for preparing (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(hydroxidi-2-thienllacety)oxy]-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.0 2,4]nonan-bromide.

  本发明涉及一种用于制备(1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(羟基二噻吩乙酰氧基)-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮杂环[3.3.1.0 2,4]壬烷溴化物的新型工艺。
• [EN] PROCESS FOR PREPARING TIOTROPIUM BROMIDE<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE BROMURE DE TIOTROPIUM
  申请人：HOVIONE INT LTD

  公开号：WO2013117886A1

  公开（公告）日：2013-08-15

  The present invention relates to a novel process for the preparation of tiotropium bromide there is provided a process for preparing tiotropium bromide comprising (i) reacting scopine oxalate with diethylamine in an inert solvent to form scopine; (ii) reacting scopine and methyl di-(2-dithienyl)glycoIate (MDTG) in the presence of an inorganic base, and in an inert solvent to form N-demethyltiotropium; (iii) reacting N-demethyltiotropium with bromomethane in an inert solvent to form tiotropium bromide; (iv) crystallizing tiotropium bromide in a mixture of methanol and acetone, and optionally thereafter, (v) micronizing the tiotropium bromide so formed.

  本发明涉及一种用于制备噻托溴铵的新型工艺，提供了一种制备噻托溴铵的工艺，包括：(i) 在惰性溶剂中将斯可平草酸盐与二乙胺反应以形成斯可平；(ii) 在存在无机碱和惰性溶剂的条件下，将斯可平与二-(2-二硫代吡啶基)甘醇酸甲酯（MDTG）反应以形成N-去甲基噻托溴铵；(iii) 在惰性溶剂中将N-去甙基噻托溴铵与溴甲烷反应以形成噻托溴铵；(iv) 在甲醇和丙酮混合物中结晶化噻托溴铵，随后可选地，(v) 对所形成的噻托溴铵进行微粉化处理。