(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholine hydrochloride

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 恶嗪烷类
• 英文名称: (2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholine hydrochloride
• 英文别名: (2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholin-4-ium;chloride
• 化学式: C₂₀H₁₈F₇NO₂*ClH
• 分子量: 473.818
• InChiKey: DWCCMKXSGCKMJF-YNXGUESPSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.05
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  30.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholine hydrochloride 在 potassium carbonate 、 甲烷 作用下， 以 甲醇 、 二甲基亚砜 、 甲苯 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 阿瑞吡坦
  参考文献：
  名称：

  使用结晶诱导的非对映选择性转化高效合成 NK1 受体拮抗剂阿瑞匹坦†

  摘要：

  描述了口服活性 NK(1) 受体拮抗剂阿瑞匹坦的有效立体选择性合成。N-苄基乙醇胺与乙醛酸的直接缩合产生 2-羟基-1,4-恶嗪-3-酮，其被活化为相应的三氟乙酸酯。路易斯酸介导的与对映体纯 (R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙-1-醇的偶联提供了缩醛非对映异构体的 1:1 混合物，该混合物通过新型结晶转化为单一异构体-诱导不对称转变。所得 1,4-oxazin-3-one 通过独特且高度立体选择性的一锅法转化为所需的 α-（氟苯基）吗啉衍生物。在这些关键步骤的优化过程中，发现了有趣且出乎意料的 [1,2]-Wittig 和 [1,3]-sigmatropic 重排。在最后一步，三唑啉酮侧链附加到吗啉核心。因此，在最长的线性序列中以 55% 的总产率获得了靶向临床候选物。

  DOI：

  10.1021/ja027458g
• 作为产物：
  描述：

  N-苄基乙醇胺 在 palladium on activated charcoal 盐酸 、 sodium hydroxide 、 三氟化硼乙醚 、 氢气 、 双氧水 、 L-Selectride 、 对甲苯磺酸 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 正己烷 、 正庚烷 、 水 、 甲苯 为溶剂， 10.0~25.0 ℃ 、137.9 kPa 条件下， 反应 23.0h， 生成 (2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)morpholine hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  使用结晶诱导的非对映选择性转化高效合成 NK1 受体拮抗剂阿瑞匹坦†

  摘要：

  描述了口服活性 NK(1) 受体拮抗剂阿瑞匹坦的有效立体选择性合成。N-苄基乙醇胺与乙醛酸的直接缩合产生 2-羟基-1,4-恶嗪-3-酮，其被活化为相应的三氟乙酸酯。路易斯酸介导的与对映体纯 (R)-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)乙-1-醇的偶联提供了缩醛非对映异构体的 1:1 混合物，该混合物通过新型结晶转化为单一异构体-诱导不对称转变。所得 1,4-oxazin-3-one 通过独特且高度立体选择性的一锅法转化为所需的 α-（氟苯基）吗啉衍生物。在这些关键步骤的优化过程中，发现了有趣且出乎意料的 [1,2]-Wittig 和 [1,3]-sigmatropic 重排。在最后一步，三唑啉酮侧链附加到吗啉核心。因此，在最长的线性序列中以 55% 的总产率获得了靶向临床候选物。

  DOI：

  10.1021/ja027458g

文献信息

• 制备福沙匹坦二甲葡胺中间体的方法
  申请人：山东新时代药业有限公司

  公开号：CN104650143B

  公开（公告）日：2018-10-02

  本发明属于医药生产技术领域，涉及一种福沙匹坦二甲葡胺中间体的制备方法。该技术方案具体为3‑氯甲基‑1,2,4‑三唑啉‑5‑酮与膦酰化试剂在碱的催化下发生膦酰化反应；在碱作用下，膦酰化反应所得产物与[2R‑2α(R),3α]‑2‑[1‑[3,5‑二(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3‑(4‑氟苯基)‑3‑吗啉盐酸盐反应生成目标化合物。该技术方案中所述膦酰化反应，操作简单，反应条件温和，收率高，纯度好，后处理简单高效；所选原料理化性质稳定，方便控制，价廉易得，具有较大的实施价值，适合工业化大生产。
• 一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法
  申请人：江苏豪森药业集团有限公司

  公开号：CN103030668B

  公开（公告）日：2016-06-15

  本发明涉及一种制备福沙匹坦二甲葡胺的方法。所述福沙匹坦二甲葡胺如式(I)所示，该方法包括步骤一、二、三、四，最后经氢化还原得到式(I)化合物，步骤一是式(II)化合物与格氏试剂反应，在钯碳与甲酸铵存在的条件下生成式(III)化合物。该制备方法步骤简单、反应产率更高、副产物少，反应条件易控，适合医药工业化生产。
• 制备阿瑞匹坦的中间体及其制备方法与应用
  申请人：山东鲁抗医药股份有限公司

  公开号：CN110746371B

  公开（公告）日：2022-07-15

  本发明属于化合物及其合成技术领域，本发明提供了制备阿瑞匹坦的中间体及其制备方法与应用。本发明提供了式I和式II所示的制备阿瑞匹坦的中间体，利用上述两种中间体通过缩合和还原反应制备阿瑞匹坦，相比现有制备阿瑞匹坦的方法，避免了在制备中间体过程中反应历程复杂、过渡态多、副产物多，质控复杂的缺点，使阿瑞匹坦的合成工艺过程更简单，工业生产的安全性和过程控制性得到增强，收率更高，且本发明的方法无污染，所用原料易得，工业化操作简单，能耗小，成本低，安全环保，适于工业化产业应用。
• 阿瑞匹坦的制备工艺
  申请人：成都晶富医药科技有限公司

  公开号：CN109467552A

  公开（公告）日：2019-03-15

  本发明公开了阿瑞匹坦的制备工艺，Setp1，先将化合物A和化合物B加入N,N‑二甲基甲酰胺和三乙胺的混合溶剂中搅拌溶解获得混合溶液；Setp2，在氮气气氛下，向混合溶液中加入二异丙胺基锂进行混合均匀；Setp3，氮气保护、搅拌条件下，滴加入硫酸二乙酯的二甲苯的溶液；Setp4，滴加结束后，氮气保护下，在30～35℃温度条件下，搅拌反应12～15h；Setp5，对所述Setp4的反应产物进行分离纯化，获得最终阿瑞匹坦成品。本发明通过改进工艺、优化配方，提供的阿瑞匹坦合成工艺反应条件温和，成本低等特点，适以大规模工业化生产；合成的阿瑞匹坦成品杂质含量低、纯度高，且大大提高了阿瑞匹坦的收率。
• 福沙匹坦中间体的制备方法
  申请人：江苏豪森药业集团有限公司

  公开号：CN107954998B

  公开（公告）日：2022-08-12

  本发明公开福沙匹坦中间体的制备方法，具体涉及药物5‑[[(2R,3S)‑2‑[(1R)‑1‑[3,5‑双(三氟甲基)苯基]乙氧基]‑3‑(4‑氟苯基)‑4‑吗啉基]甲基]‑1,2‑二氢‑3H‑1,2,4‑三唑‑3‑酮(即阿瑞匹坦)的新制备方法，该方法包括缩合体系存在下，合成化合物(Ⅳ)，然后在139℃以下环合化合物(Ⅳ)制得目标产物化合物(Ⅰ)。本发明所提供的制备方法绿色、环保、高效、易工业化。