ritodrine hydrochloride | 4142-14-7

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 垂体激素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: ritodrine hydrochloride
• 英文别名: ritodrine(erythro)；ritodrine；Benzenemethanol, hydrochloride, (R*,S*)-；4-[2-[[1-hydroxy-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenol;hydrochloride
• CAS: 4142-14-7；23239-51-2；52446-54-5；52447-11-7；113807-72-0
• 化学式: C₁₇H₂₁NO₃*ClH
• 分子量: 323.82
• InChiKey: IDLSITKDRVDKRV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  192-196°C
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）
• 最大波长(λmax)：
  284nm(MeOH)(lit.)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.53
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  72.7
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

治疗先兆早产药物

早产是产科常见的妊娠时限性疾病，发生率为5%～15%，其主要治疗原则是通过宫缩抑制剂的应用来抑制宫缩，延长胎儿在子宫内的停留时间，为胎儿提供促胎肺成熟的时间，从而改善新生儿的预后。目前国内外常用的治疗早产药物包括盐酸利托君（Amberac）、硫酸镁、硝苯地平和阿托西班等。

盐酸利托君

盐酸利托君（Ritodrine Hydrochloride），化学名为对羟基-α-[1-(4-羟基苯乙氨基)乙基]苄醇盐酸盐，又名盐酸羟苄氧麻黄碱，是一种β-拟交感神经药物，属于肾上腺素β2受体激动剂。它是美国食品药品监督管理局（FDA）唯一认证的治疗先兆早产药物，并已被《美国药典》收录。

该药物通过与子宫肌细胞表面的β2受体结合，激活细胞膜上的腺苷酸环化酶，使三磷酸腺苷转化为环磷酸腺苷，降低肌球蛋白轻链激酶活性，抑制肌质网释放钙离子，从而降低细胞内钙离子浓度并抑制子宫肌纤维收缩。虽然盐酸利托君具有β1受体激动作用，在用药初期可能导致心率加快（一般在孕妇心率达到120次/min时效果明显），但随着使用时间延长，心率逐渐稳定甚至下降，这被称为减敏现象。此外，少数使用者可能出现肝功能、血糖和血钾异常及肺水肿等不良反应。

合成路线

盐酸利托君的新合成工艺以对羟基苯丙酮为原料，经过溴化得到2-溴-对羟基苯丙酮（2），再与酪胺缩合得到1-(4-羟基苯基)-2-[2-(4-羟基苯基)乙氨基]丙-1-酮盐酸盐（3）。最后使用Pd/C催化加氢还原得到目标产物盐酸利托君（1）的新工艺路线。合成路线如图2所示。

不良反应

盐酸利托君的主要不良反应包括心率加快，孕妇心率可能在100~138次/分钟之间增加，同时伴有胎心率加速，但通常不会导致胎儿宫内窘迫。

药物相互作用

• 避免与β受体激动剂和抑制剂同时使用。
• 同时使用皮质类固醇可能导致肺水肿。
• 在副交感神经阻滞剂如阿托品存在下可能引发高血压。
• 与其他副交感神经胺同时使用时，对心血管系统的影响会增强。但只要时间间隔足够长（给药24小时内有90%的利托君从体内排出），这些影响可以避免。
• 外科使用的麻醉剂可能会加强低血压患者的效果。

生物活性

盐酸利托君（Ritodrine HCl，NSC 291565）是β-2肾上腺素能受体激动剂。其主要靶点为β2-adrenergic receptor。

图1：盐酸利托君注射液合成路线 

图2：盐酸利托君的合成路线 

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ritodrine hydrochloride 在 palladium on activated charcoal 氢气 作用下， 生成 (1S,2S)-1-(4-Hydroxy-phenyl)-2-methyl-3-aza-spiro[5.5]undecan-9-one; hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  中间体通过酸在利多君的差向异构化中

  摘要：

  与在HCl水溶液中l-肾上腺素的消旋作用相反，（R *，S *）-4-羟基-α-[1-[[[[（2-（4-羟基苯基）乙基]氨基]乙基]苯甲醇盐酸盐，被称为盐酸利多君，通过蒸发该材料的酸性水溶液而转化为相应的苏式对映异构体干燥，并将残余物溶于酸或碱水溶液。两种不稳定的中间体的特征是：1）由醇基的卤素取代产生的产物，以及2）反式取代的螺哌啶衍生物。后者的中间体在酸水溶液中立体构象地转化为苏式对映异构体，并保留构型。苏式对映异构体产生相同的两种中间体。任一种中间体与甲醇反应，得到相应的甲氧基衍生物。

  DOI：

  10.1016/s0040-4020(01)90058-4
• 作为产物：
  描述：

  (4S,5R)-5-(4-hydroxyphenyl)-4-methyl-3-azaspiro[5.5]undeca-7,10-dien-9-one;hydrochloride 在 氢气 作用下， 以 水 为溶剂， 生成 ritodrine hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  中间体通过酸在利多君的差向异构化中

  摘要：

  与在HCl水溶液中l-肾上腺素的消旋作用相反，（R *，S *）-4-羟基-α-[1-[[[[（2-（4-羟基苯基）乙基]氨基]乙基]苯甲醇盐酸盐，被称为盐酸利多君，通过蒸发该材料的酸性水溶液而转化为相应的苏式对映异构体干燥，并将残余物溶于酸或碱水溶液。两种不稳定的中间体的特征是：1）由醇基的卤素取代产生的产物，以及2）反式取代的螺哌啶衍生物。后者的中间体在酸水溶液中立体构象地转化为苏式对映异构体，并保留构型。苏式对映异构体产生相同的两种中间体。任一种中间体与甲醇反应，得到相应的甲氧基衍生物。

  DOI：

  10.1016/s0040-4020(01)90058-4

文献信息

• METHODS FOR PREPARING RITODRINE HYDROCHLORIDE
  申请人：Zanon Jacopo

  公开号：US20130123539A1

  公开（公告）日：2013-05-16

  Methods for preparing Ritodrine hydrochloride are provided. Also provided is non-hygroscopic, crystalline, polymorphic Ritodrine hydrochloride of Form I.

  提供了制备盐酸利多巴林的方法。同时提供了非吸湿性、结晶性、多形性的利多巴林盐酸盐I型。
• (-)-RITODRINE
  申请人：MEIJI SEIKA KABUSHIKI KAISHA

  公开号：EP0603414A1

  公开（公告）日：1994-06-29

  (-)-Ritodrine, i.e. (-)-erythro-1-(p-hydroxyphenyl)-2-[2-(p-hydroxyphenyl)ethylamino]-1-propanol, which is substantially free from the (+)-isomer, or a salt thereof. This compound has a potent effect of inhibiting uterine contraction as compared with (±)-ritodrine and (+)-ritodrine and a toxicity comparable to those of the other ritodrines, and hence is usable as a highly safe remedy for threatened premature birth and abortion and a remedy for dysmenorrhea.

  (-)-利托君，即(-)-赤式-1-(对羟基苯基)-2-[2-(对羟基苯基)乙氨基]-1-丙醇，基本上不含(+)-异构体，或其盐。与(±)-利托君和(+)-利托君相比，该化合物具有抑制子宫收缩的强效作用，毒性与其他利托君相似，因此可作为一种高度安全的治疗早产和流产的药物以及治疗痛经的药物。
• METHOD FOR PREPARING RITODRINE HYDROCHLORIDE
  申请人：Lundbeck Pharmaceuticals Italy S.p.A.

  公开号：EP2563757B1

  公开（公告）日：2016-11-16
• DRUG COMBINATION AND ITS USE IN THE TREATMENT OF MUSCLE LOSS
  申请人：Acacia Pharma Limited

  公开号：EP2155180A2

  公开（公告）日：2010-02-24
• METHOD FOR MODULATING AUTOPHAGY AND APPLICATIONS THEREOF
  申请人：Jawaharlal Nehru Centre For Advanced Scientific Research

  公开号：EP3386498A1

  公开（公告）日：2018-10-17