19-Amino-13-fluoro-3,5,8,16-tetramethyl-17-oxa-4,5,8,20-tetrazatetracyclo[16.3.1.02,6.010,15]docosa-1(22),2(6),3,10(15),11,13,18,20-octaen-9-one | 1454846-48-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酰胺类
• 英文名称: 19-Amino-13-fluoro-3,5,8,16-tetramethyl-17-oxa-4,5,8,20-tetrazatetracyclo[16.3.1.02,6.010,15]docosa-1(22),2(6),3,10(15),11,13,18,20-octaen-9-one
• 英文别名: 19-amino-13-fluoro-3,5,8,16-tetramethyl-17-oxa-4,5,8,20-tetrazatetracyclo[16.3.1.02,6.010,15]docosa-1(22),2(6),3,10(15),11,13,18,20-octaen-9-one
• CAS: 1454846-48-0
• 化学式: C₂₁H₂₂FN₅O₂
• 分子量: 395.436
• InChiKey: ASQDMAQHZGURLM-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  86.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  19-Amino-13-fluoro-3,5,8,16-tetramethyl-17-oxa-4,5,8,20-tetrazatetracyclo[16.3.1.02,6.010,15]docosa-1(22),2(6),3,10(15),11,13,18,20-octaen-9-one 在 chiralcel OD 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 (R)-7-amino-12-fluoro-1,3,10,16-tetramethyl-16,17-dihydro-1H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazacyclotetradecin-15(10H)-one 、 (S)-7-amino-12-fluoro-1,3,10,16-tetramethyl-16,17-dihydro-1H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazacyclotetradecin-15(10H)-one
  参考文献：
  名称：

  发现（10 R）-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H -8,4-（甲基）吡唑并[4， 3- h ] [2,5,11]-苯并恶二氮杂环十四烷-3-甲腈（PF-06463922），具有临床前脑暴露和广谱性的间变性淋巴瘤激酶（ALK）和c-ros癌基因1（ROS1）的大环抑制剂抗ALK突变的效力

  摘要：

  尽管克唑替尼在间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的非小细胞肺癌患者中显示出强大的疗效，但最终仍会在治疗过程中发展。抗药性患者样品显示ALK激酶结构域中存在多种点突变，包括L1196M网守突变。另外，一些患者由于脑癌转移而进展。使用基于结构的药物设计，亲脂性效率和基于物理性质的优化，制备了具有强吸收，分布，代谢和排泄（ADME），p-糖蛋白1介导外排倾向低的高效大环ALK抑制剂，以及良好的被动渗透性。这些结构异常的大环抑制剂对野生型ALK和临床报道的ALK激酶结构域突变有效。克服了重大的合成挑战，利用新颖的转化方法使这些大环化合物能够用于药物发现范例中。这项工作导致发现8k（PF-06463922），结合了广谱效能，中枢神经系统ADME和高度的激酶选择性。

  DOI：

  10.1021/jm500261q
• 作为产物：
  描述：

  5-氟-2-羟基苯乙酮 在 盐酸 、 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 sodium tetrahydroborate 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 cataCXium A 、 palladium diacetate 、 caesium carbonate 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 cesium fluoride 、 联硼酸频那醇酯 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 甲基叔丁基醚 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 、 乙腈 为溶剂， 100.0 ℃ 、700.01 kPa 条件下， 反应 54.25h， 生成 19-Amino-13-fluoro-3,5,8,16-tetramethyl-17-oxa-4,5,8,20-tetrazatetracyclo[16.3.1.02,6.010,15]docosa-1(22),2(6),3,10(15),11,13,18,20-octaen-9-one
  参考文献：
  名称：

  发现（10 R）-7-氨基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-氧代-10,15,16,17-四氢-2H -8,4-（甲基）吡唑并[4， 3- h ] [2,5,11]-苯并恶二氮杂环十四烷-3-甲腈（PF-06463922），具有临床前脑暴露和广谱性的间变性淋巴瘤激酶（ALK）和c-ros癌基因1（ROS1）的大环抑制剂抗ALK突变的效力

  摘要：

  尽管克唑替尼在间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的非小细胞肺癌患者中显示出强大的疗效，但最终仍会在治疗过程中发展。抗药性患者样品显示ALK激酶结构域中存在多种点突变，包括L1196M网守突变。另外，一些患者由于脑癌转移而进展。使用基于结构的药物设计，亲脂性效率和基于物理性质的优化，制备了具有强吸收，分布，代谢和排泄（ADME），p-糖蛋白1介导外排倾向低的高效大环ALK抑制剂，以及良好的被动渗透性。这些结构异常的大环抑制剂对野生型ALK和临床报道的ALK激酶结构域突变有效。克服了重大的合成挑战，利用新颖的转化方法使这些大环化合物能够用于药物发现范例中。这项工作导致发现8k（PF-06463922），结合了广谱效能，中枢神经系统ADME和高度的激酶选择性。

  DOI：

  10.1021/jm500261q

文献信息

• [EN] MACROCYCLIC DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES<br/>[FR] DÉRIVÉS MACROCYCLIQUES POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES PROLIFÉRATIVES
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2013132376A1

  公开（公告）日：2013-09-12

  The invention relates to compounds of formula (Φ) as further defined herein and to the pharmaceutically acceptable salts thereof, to pharmaceutical compositions comprising such compounds and salts, and to the uses thereof. The compounds and salts of the present invention inhibit anaplastic lymphoma kinase (ALK) and/or EML4-ALK and are useful for treating or ameliorating abnormal cell proliferative disorders, such as cancer.

  该发明涉及本文进一步定义的Φ式化合物及其药用盐，包括含有这些化合物和盐的药物组合物，以及它们的用途。本发明的化合物和盐抑制间变性淋巴瘤激酶（ALK）和/或EML4-ALK，并且适用于治疗或改善异常细胞增殖性疾病，如癌症。
• MACROCYCLIC DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DISEASES
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：US20130252961A1

  公开（公告）日：2013-09-26

  The invention relates to compounds of formula (Φ) as further defined herein and to the pharmaceutically acceptable salts thereof, to pharmaceutical compositions comprising such compounds and salts, and to the uses thereof. The compounds and salts of the present invention inhibit anaplastic lymphoma kinase (ALK) and/or EML4-ALK and are useful for treating or ameliorating abnormal cell proliferative disorders, such as cancer.

  本发明涉及公式（Φ）的化合物，如此处进一步定义的，并涉及其药学上可接受的盐，包括含有这种化合物和盐的制药组合物，以及其用途。本发明的化合物和盐抑制无形淋巴瘤激酶（ALK）和/或EML4-ALK，并可用于治疗或改善异常细胞增殖性疾病，如癌症。
• MACROCYCLIC DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES
  申请人：Pfizer Inc.

  公开号：EP2822953B1

  公开（公告）日：2017-02-01
• US8680111B2
  申请人：——

  公开号：US8680111B2

  公开（公告）日：2014-03-25
• US9133215B2
  申请人：——

  公开号：US9133215B2

  公开（公告）日：2015-09-15