9-chloro-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroacridine | 53618-65-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: 9-chloro-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroacridine
• CAS: 53618-65-8
• 化学式: C₁₄H₁₄ClNO
• 分子量: 247.724
• InChiKey: WVWZZVYSFUSLRK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  123-123.5 °C
• 沸点：
  394.9±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.241±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  22.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  9-chloro-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroacridine 在 三氟乙酸 、 potassium iodide 作用下， 以 异戊醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 25.5h， 生成 N-(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-yl)propane-1,3-diamine
  参考文献：
  名称：

  Dual GSK-3β/AChE Inhibitors as a New Strategy for Multitargeting Anti-Alzheimer’s Disease Drug Discovery

  摘要：

  Designing multitarget-directed ligands (MTDLs) is considered to be a promising approach to address complex and multifactorial maladies such as Alzheimer's disease (AD). The concurrent inhibition of the two crucial AD targets, glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3 beta) and human acetylcholinesterase (hAChE), might represent a breakthrough in the quest for clinical efficacy. Thus, a novel family of GSK-3 beta/AChE dual-target inhibitors was designed and synthesized. Among these hybrids, 2f showed the most promising profile as a nanomolar inhibitor on both hAChE (IC50 = 6.5 nM) and hGSK-3 beta kinase activity (IC50 = 66 nM). It also showed good inhibitory effect on beta-amyloid self-aggregation (inhibitory rate = 46%) at 20 mu M. Western blot analysis revealed that compound 2f inhibited hyperphosphorylation of tau protein in mouse neuroblastoma N2a-Tau cells. In vivo studies confirmed that 2f significantly ameliorated the cognitive disorders in scopolamine-treated ICR mice and less hepatotoxicity than tacrine. This study provides new leads for assessment of GSK-3 beta and AChE pathway dual inhibition as a promising strategy for AD treatment.

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.7b00463
• 作为产物：
  描述：

  7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9(10H)-one 在 三氯氧磷 作用下， 以100%的产率得到9-chloro-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroacridine
  参考文献：
  名称：

  7-Methoxytacrine-Adamantylamine Heterodimers as Cholinesterase Inhibitors in Alzheimer’s Disease Treatment — Synthesis, Biological Evaluation and Molecular Modeling Studies

  摘要：

  作为人乙酰胆碱酯酶（hAChE）和人丁酰胆碱酯酶（hBChE）的抑制剂，我们设计、合成并评估了一系列 7-MEOTA- 金刚烷胺硫脲类化合物。这些化合物是根据多靶点定向配体策略制备的，其中著名的 NMDA 拮抗剂金刚烷和 hAChE 抑制剂 7-甲氧基他克林（7-MEOTA）连接了不同长度（n = 2-8 ）的连接体。根据硅学研究，这些抑制剂具有双重结合位点特性，能够同时与 hAChE 的外周阴离子位点（PAS）和催化活性位点（CAS）相互作用。显然，这些结构衍生物对 hBChE 具有很好的抑制活性，从而产生了更具选择性的该酶抑制剂。最有效的胆碱酯酶抑制剂是硫脲类似物 14（对 hAChE 的 IC50 值为 0.47 µM，对 hBChE 的 IC50 值为 0.11 µM）。分子 14 是一个适合进一步评估的新型先导化合物，证明了双结合位点抑制剂的策略可能是开发新型抗抑郁药物的一个有前途的方向。

  DOI：

  10.3390/molecules18022397

文献信息

• Novel tacrine-tryptophan hybrids: Multi-target directed ligands as potential treatment for Alzheimer's disease
  作者：Katarina Chalupova、Jan Korabecny、Manuela Bartolini、Barbara Monti、Doriano Lamba、Rosanna Caliandro、Alessandro Pesaresi、Xavier Brazzolotto、Anne-Julie Gastellier、Florian Nachon、Jaroslav Pejchal、Michaela Jarosova、Vendula Hepnarova、Daniel Jun、Martina Hrabinova、Rafael Dolezal、Jana Zdarova Karasova、Martin Mzik、Zdena Kristofikova、Jan Misik、Lubica Muckova、Petr Jost、Ondrej Soukup、Marketa Benkova、Vladimir Setnicka、Lucie Habartova、Marketa Chvojkova、Lenka Kleteckova、Karel Vales、Eva Mezeiova、Elisa Uliassi、Martin Valis、Eugenie Nepovimova、Maria Laura Bolognesi、Kamil Kuca

  DOI：10.1016/j.ejmech.2019.02.021

  日期：2019.4

  A combination of tacrine and tryptophan led to the development of a new family of heterodimers as multi-target agents with potential to treat Alzheimer's disease. Based on the in vitro biological profile, compound S-K1035 was found to be the most potent inhibitor of human acetylcholinesterase (hAChE) and human butyrylcholinesterase (hBChE), demonstrating balanced IC50 values of 6.3 and 9.1 nM, respectively

  他克林和色氨酸的结合导致了新的异二聚体家族的发展，作为具有治疗阿尔茨海默氏病潜力的多靶标药物。根据体外生物学特征，发现化合物S -K1035是人乙酰胆碱酯酶（h AChE）和人丁酰胆碱酯酶（h BChE）的最有效抑制剂，其平衡IC 50值分别为6.3和9.1 nM。对于所有他克林-色氨酸异二聚体，对h AChE以及对h BChE的良好抑制作用都被归因于这两个药效基团之间5至8个碳原子的最佳间隔区长度。小号-K1035抑制A也显示出良好的能力β 42自聚集（50μM58.6±5.1％）以及ħ胆碱酯酶诱导的阿β 40聚集（在100μM48.3±6.3％）。Tc AChE与S -K1035的复合物的X射线晶体学分析指出了所应用的杂交策略的实用性，并且由两种K1035对映异构体与h BChE的复合物确定的结构可以解释S -K1035的更高抑制效力。其他体外评估预测了S -K1035的能力跨越血脑屏
• Bistacrine derivatives as new potent antimalarials
  作者：Ines Schmidt、Gabriele Pradel、Ludmilla Sologub、Alexandra Golzmann、Che J. Ngwa、Anna Kucharski、Tanja Schirmeister、Ulrike Holzgrabe

  DOI：10.1016/j.bmc.2016.06.003

  日期：2016.8

  Linking two tacrine molecules results in a tremendous increase of activity against Plasmodia in comparison to the monomer. This finding prompted the synthesis of a library of monomeric and dimeric tacrine derivatives in order to derive structure–activity relationships. The most active compounds towards chloroquine sensitive Plasmodium strain 3D7 and chloroquine resistant strain Dd2 show IC50 values

  与单体相比，连接两个他克林分子导致抗疟原虫的活性大大增加。这一发现促进了单体和二聚他克林衍生物库的合成，以推导结构-活性关系。对氯喹敏感的疟原虫菌株3D7和对氯喹耐药的菌株Dd2最具活性的化合物在纳摩尔浓度范围内显示IC 50值，细胞毒性低，并靶向半胱氨酸蛋白酶falcipain-2，这对寄生虫的生长至关重要。
• The Antioxidant Additive Approach for Alzheimer’s Disease Therapy: New Ferulic (Lipoic) Acid Plus Melatonin Modified Tacrines as Cholinesterases Inhibitors, Direct Antioxidants, and Nuclear Factor (Erythroid-Derived 2)-Like 2 Activators
  作者：Mohamed Benchekroun、Alejandro Romero、Javier Egea、Rafael León、Patrycja Michalska、Izaskun Buendía、María Luisa Jimeno、Daniel Jun、Jana Janockova、Vendula Sepsova、Ondrej Soukup、Oscar M. Bautista-Aguilera、Bernard Refouvelet、Olivier Ouari、José Marco-Contelles、Lhassane Ismaili

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01178

  日期：2016.11.10

  Ugi-reaction between ferulic (or lipoic acid), a melatonin-like isocyanide, formaldehyde, and tacrine derivatives, according to the antioxidant additive approach in order to modulate the oxidative stress as therapeutic strategy. Compound 5c has been identified as a promising permeable agent showing excellent antioxidant properties, strong cholinesterase inhibitory activity, less hepatotoxicity than tacrine

  根据抗氧化剂添加剂方法，通过阿魏酸（或硫辛酸），褪黑素样异氰酸酯，甲醛和他克林衍生物之间的Ugi反应，获得了新型的阿尔茨海默氏病多功能cri啶，以调节氧化应激作为治疗策略。化合物5c已被证明是一种有前途的渗透剂，它具有优异的抗氧化性能，强胆碱酯酶抑制活性，比他克林更强的肝毒性和最佳的神经保护能力，能够显着激活Nrf2转录途径。
• 7-MEOTA–donepezil like compounds as cholinesterase inhibitors: Synthesis, pharmacological evaluation, molecular modeling and QSAR studies
  作者：Jan Korabecny、Rafael Dolezal、Pavla Cabelova、Anna Horova、Eva Hruba、Jan Ricny、Lukas Sedlacek、Eugenie Nepovimova、Katarina Spilovska、Martin Andrs、Kamil Musilek、Veronika Opletalova、Vendula Sepsova、Daniela Ripova、Kamil Kuca

  DOI：10.1016/j.ejmech.2014.05.066

  日期：2014.7

  mimicking N-benzylpiperidine fragment from donepezil. 7-MEOTA–donepezil like compounds exerted mostly non-selective profile in inhibiting cholinesterases of different origin with IC50 ranging from micromolar to sub-micromolar concentration scale. Kinetic analysis confirmed mixed-type inhibition presuming that these inhibitors are capable to simultaneously bind peripheral anionic site (PAS) as well as

  合成了一系列新的类似7-甲氧基他克林（7-MEOTA）-多奈哌齐的化合物，并测试了它们抑制鳗鱼乙酰胆碱酯酶（Ee AChE），人重组AChE（h AChE），马血清丁酰胆碱酯酶（eq BChE）的能力。血浆BChE（h BChE）。新杂种由一个7 MEOTA单元，代表毒性较小他克林（THA）衍生物与类似物连接Ñ -benzylpiperazine部分模仿ñ从多奈哌齐苄基哌啶片段。7-MEOTA–多奈哌齐样化合物在抑制不同来源的胆碱酯酶（IC 50）方面表现出非选择性的特征范围从微摩尔到亚微摩尔浓度范围。动力学分析证实了混合型抑制作用，认为这些抑制剂能够同时结合AChE的外围阴离子位点（PAS）和催化阴离子位点（CAS）。进行了分子建模研究和QSAR研究，使体外研究合理化。总的来说，像7-MEOTA-多奈哌齐这样的衍生物可以被认为是阿尔茨海默氏病治疗的有趣候选物。
• 抑制SSAO/VAP-1的胺类化合物及其在医药上的应用
  申请人：广东东阳光药业有限公司

  公开号：CN109988106B

  公开（公告）日：2023-03-31

  本发明涉及一种作为氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)和/或血管黏附蛋白‑1(VAP‑1)抑制剂的胺类化合物及其在医药上的应用，进一步涉及包含所述化合物的药物组合物。本发明所述的化合物或药物组合物可用于治疗炎症和/或炎症相关疾病、糖尿病和/或糖尿病相关疾病、精神病症、缺血性疾病、血管疾病、纤维化或组织移植排斥。