N⁴-(3-chloro-4-((3-fluorobenzyl)oxy)phenyl)quinazoline-4,6-diamine | 845271-71-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: N⁴-(3-chloro-4-((3-fluorobenzyl)oxy)phenyl)quinazoline-4,6-diamine
• 英文别名: 4-(3-chloro-4-(3-fluorobenzyloxyl)phenylamino)-6-aminoquinazoline；MMV688273；Allitinib metabolite M6；4-N-[3-chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]quinazoline-4,6-diamine
• CAS: 845271-71-8
• 化学式: C₂₁H₁₆ClFN₄O
• 分子量: 394.836
• InChiKey: FBSYJUVNGAMMOK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  581.2±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.414±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.05
• 拓扑面积：
  73.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N⁴-(3-chloro-4-((3-fluorobenzyl)oxy)phenyl)quinazoline-4,6-diamine 在 盐酸 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium nitrite 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 16.17h， 生成 拉帕替尼
  参考文献：
  名称：

  一种用于合成拉帕替尼或其中间体的方法

  摘要：

  本发明涉及一种用于合成拉帕替尼或其中间体的方法。合成所述中间体的方法包括如下步骤：在溶剂中在催化量的催化剂存在的情况下，使4‑氨基‑5‑(4‑(3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)苯基氨基)‑喹唑啉与呋喃甲醛反应，制得5‑(4‑(3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)苯基氨基)‑喹唑啉‑6‑基)呋喃‑2‑甲醛盐酸盐，制得所述中间体。本发明还涉及一种合成拉帕替尼和/或其盐、拉帕替尼中间体和/或所述中间体的药学可接受的盐的方法，该方法使用所述中间体进行，并且该中间体由前述方法合成。本发明方法具有步骤简化、试剂便宜易得且利用率高、无重金属污染、反应条件/操作要求相对较低和/或产率高等优点。

  公开号：

  CN106432205A
• 作为产物：
  描述：

  2-氯-4-硝基苯酚 在 铁粉 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 、 calcium chloride 作用下， 以 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 26.0h， 生成 N⁴-(3-chloro-4-((3-fluorobenzyl)oxy)phenyl)quinazoline-4,6-diamine
  参考文献：
  名称：

  HER2激酶靶向乳腺癌治疗：设计，合成，和体外和体内新型拉帕替尼同类物作为选择性和具有良好代谢稳定性强效抑制剂HER2的评价

  摘要：

  HER2激酶作为公认的乳腺癌（BC）治疗靶标与积极的临床疗效相关；因此，本文中我们提出了针对HER2选择性靶向的结构优化。与拉帕替尼（IC 50：95.5 nM）相比，已开发衍生物的HER2分析显示出有效和选择性的抑制作用（IC 50：5.4–12 nM）。有利地，17d表现出最小的脱靶激酶激活。NCI-5剂量筛选显示广谱活性（GI 50：1.43-2.09μM），而17d对BC具有显着的选择性。与HER2（-）细胞相比，我们的化合物显示出对HER2 +（AU565，BT474）的显着选择性和强效抗增殖活性（约20倍）。在0.1 IC 50时，15i，17d和25b通过免疫印迹抑制pERK1 / 2和pAkt。此外，17d证明了针对BT474异种移植模型的有效体内肿瘤消退。值得注意的是，在媒介物中观察到转移病例，但在测试小鼠组中未观察到转移病例。CD-1小鼠代谢稳定性测定显示17d具有较高的稳定性和较低的固有清除率（T

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01647

文献信息

• [EN] AMINOQUINAZOLINE DERIVATIVES AND THEIR SALTS AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] DÉRIVÉS D'AMINOQUINAZOLINE, LEURS SELS ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：SUNSHINE LAKE PHARMA CO LTD

  公开号：WO2014177038A1

  公开（公告）日：2014-11-06

  Provided herein are aminoquinazoline compounds, salts and uses thereof. The compounds have Formula (I), or a stereoisomer, a geometric isomer, a tautomer, an N-oxide, a hydrate, a solvate, a metabolite, a pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof. Also provided herein are pharmaceutical compositions containing the compounds disclosed herein, and uses of the compounds or the compositions for preventing, managing, treating or lessening the severity of a proliferative disorder in a patient and for modulating the protein tyrosine kinase activity.

  本文提供了氨基喹唑啉化合物、盐及其用途。这些化合物具有式(I)，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物、代谢物、药学上可接受的盐或其前药。本文还提供了含有上述化合物的药物组合物，以及利用这些化合物或组合物预防、管理、治疗或减轻患者体内增殖性疾病的严重程度，并调节蛋白酪氨酸激酶活性的用途。
• Quinazoline Derivatives, Preparation Methods and Uses Thereof
  申请人：Guo Jianhui

  公开号：US20080300248A1

  公开（公告）日：2008-12-04

  The present invention has disclosed a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, wherein the substituents are as defined in the description. The invention has also disclosed a method for preparing the compound of formula I, the pharmaceutical compositions comprising the same and their uses in the preparation of an anti-tumor medicament.

  本发明公开了公式I的化合物以及药用可接受的盐或溶剂化物，其中取代基如描述中定义。本发明还公开了制备公式I化合物的方法，包含该化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途。
• Metabolism and Pharmacokinetics of Allitinib in Cancer Patients: The Roles of Cytochrome P450s and Epoxide Hydrolase in its Biotransformation
  作者：Lishan Lin、Cen Xie、Zhiwei Gao、Xiaoyan Chen、Dafang Zhong

  DOI：10.1124/dmd.113.056341

  日期：2014.5

  Allitinib, a novel irreversible selective inhibitor of the epidermal growth factor receptor (EGFR) 1 and human epidermal receptor 2 (ErbB2), is currently in clinical trials in China for the treatment of solid tumors. It is a structural analog of lapatinib but has an acrylamide side chain. Sixteen metabolites of allitinib were detected by ultra-high-performance liquid chromatography/quadrupole time-of-flight mass spectrometry. The pharmacologically active α , β -unsaturated carbonyl group was the major metabolic site. The metabolic pathways included O -dealkylation, amide hydrolysis, dihydrodiol formation, hydroxylation, and secondary phase 2 conjugation. The metabolite of amide hydrolysis (M6) and 27,28-dihydrodiol allitinib (M10) were the major pharmacologically active metabolites in the circulation. The steady-state exposures to M6 and M10 were 11% and 70% of that of allitinib, respectively. The biotransformation of allitinib was determined using microsomes and recombinant metabolic enzymes. In vitro phenotyping studies demonstrated that multiple cytochrome P450 (P450) isoforms, mainly CYP3A4/5 and CYP1A2, were involved in the metabolism of allitinib. Thiol conjugates (M14 and M16) and dihydrodiol metabolites (M5 and M10) were detected in humans, implying the formation of reactive intermediates. The formation of a glutathione conjugate of allitinib was independent of NADPH and P450 isoforms, but was catalyzed by glutathione-S-transferase. P450 enzymes and epoxide hydrolase were involved in M10 formation. Overall, our study showed that allitinib was metabolized by the O -dealkylation pathway similar to lapatinib, but that amide hydrolysis and the formation of dihydrodiol were the dominant metabolic pathways. The absorbed allitinib was extensively metabolized by multiple enzymes.

  艾立替尼 (Allitinib) 是一种新型不可逆选择性表皮生长因子受体 (EGFR) 1 和人表皮受体 2 (ErbB2) 抑制剂，目前在中国处于临床试验阶段，用于治疗实体瘤。它是拉帕替尼的结构类似物，但具有丙烯酰胺侧链。通过超高效液相色谱/四极杆飞行时间质谱法检测到 16 种艾立替尼的代谢物。药理活性 α , β -不饱和羰基是主要的代谢位点。代谢途径包括 O -去烷基化、酰胺水解、二氢二醇形成、羟基化和二期结合。酰胺水解代谢物 (M6) 和 27,28-二氢二醇艾立替尼 (M10) 是循环中主要的药理活性代谢物。M6 和 M10 的稳态暴露量分别是艾立替尼的 11% 和 70%。使用微粒体和重组代谢酶确定了艾立替尼的生物转化。体外表型研究表明，多种细胞色素 P450 (P450) 同工酶，主要是 CYP3A4/5 和 CYP1A2，参与了艾立替尼的代谢。在人体内检测到硫醇结合物 (M14 和 M16) 和二氢二醇代谢物 (M5 和 M10)，暗示活性中间体的形成。艾立替尼的谷胱甘肽结合物的形成不依赖于 NADPH 和 P450 同工酶，但受谷胱甘肽-S-转移酶催化。P450 酶和环氧化物水解酶参与了 M10 的形成。总的来说，我们的研究表明艾立替尼通过与拉帕替尼相似的 O -去烷基化途径代谢，但酰胺水解和二氢二醇的形成是主要的代谢途径。吸收的艾立替尼被多种酶广泛代谢。
• Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors
  申请人：Wallace Eli

  公开号：US20050043334A1

  公开（公告）日：2005-02-24

  This invention provides quinazoline analogs of Formula I: where A is bonded to at least one of the carbons at the 5, 6, 7 or 8 position of the bicyclic ring, and the ring is substituted by up to two independent R 3 groups. The invention also includes methods of using compounds of Formula I as type I receptor tyrosine kinase inhibitors and for the treatment of hyperproliferative diseases such as cancer.

  这项发明提供了公式I的喹唑啉类似物：其中A与双环环上的5、6、7或8位置的碳之一结合，并且该环被高达两个独立的R3基团取代。该发明还包括将公式I化合物用作I型受体酪氨酸激酶抑制剂以及用于治疗癌症等增殖过度性疾病的方法。
• Combinatorial synthesis of labelled drugs and PET tracers: synthesis of a focused library of¹¹C-<i>carbonyl</i>-labelled acrylamides as potential biomarkers of EGFR expression
  作者：Ola Åberg、Bengt Långström

  DOI：10.1002/jlcr.2981

  日期：2012.12

  different 4-anilino-6-aminoquinazolines using a palladium-mediated reaction with [11C]carbon monoxide using a single set of reaction conditions. In total, 12 labelled acrylamide derivatives were radiolabelled and obtained in 24–61% decay-corrected radiochemical yield (from [11C]carbon monoxide). Starting from 5.6 GBq [11C]carbon monoxide, 0.85 GBq of formulated N-[4-(3-bromo-phenylamino)-quinazolin-6-yl]-acryl[11C]amide

  组合合成广泛用于药物开发和先导优化。然而，由于可用技术的限制，这种方法很少用于正电子发射断层扫描。[11C]一氧化碳适用于过渡金属催化反应中的组合合成，因为它可以与多种亲电试剂和亲核试剂反应，这为组合放射化学开辟了可能性。在此，我们通过 11C 标记表皮生长因子受体抑制剂库来举例说明组合方法。候选者的选择由分子对接指导。表皮生长因子受体在多种肿瘤中过度表达，已成为重要的药物靶点。使用四种取代的乙烯基碘化物和三种不同的 4-苯胺基-6-氨基喹唑啉，使用钯介导的与 [11C] 一氧化碳的反应，使用一组反应条件进行 11C 标记反应。总共有 12 种标记的丙烯酰胺衍生物被放射性标记，并以 24-61% 的衰减校正放射化学产率（来自 [11C] 一氧化碳）获得。从 5.6 GBq [11C] 一氧化碳开始，在 47 分钟内获得 0.85 GBq 配制的 N-[4-(3-溴-苯基氨基)-喹唑啉-6-基]-丙烯[11C]酰胺