2-(4-methylphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulene-8-carboxylic acid | 229006-88-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 2-(4-methylphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulene-8-carboxylic acid
• 英文别名: 2-(4-methylphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzocyclohepten-8-carboxylic acid；2-(4-methylphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylic acid；3-(4-methylphenyl)-8,9-dihydro-7H-benzo[7]annulene-6-carboxylic acid
• CAS: 229006-88-6
• 化学式: C₁₉H₁₈O₂
• 分子量: 278.351
• InChiKey: KIMSFLVXAKXGOD-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  37.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(4-methylphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulene-8-carboxylic acid 在 草酰氯 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  发现新型，有效和选择性的小分子CCR5拮抗剂作为抗HIV-1药物：具有季铵部分的苯胺衍生物的合成和生物学评估。

  摘要：

  使用[（125）I] RANTES和CHO / CCR5细胞通过武田化学文库的高通量筛选（HTS）搜索新的小分子CCR5拮抗剂，导致发现具有四级键的先导化合物（A，B）铵或phospho部分，它们被合成以研究新的MCP-1受体拮抗剂。设计，合成并测试了一系列具有季铵部分的新型苯胺衍生物1的CCR5拮抗活性。通过优化铅化合物，我们发现N，N-二甲基-N- [4-[[[[（（2-（4-甲基苯基）-6），7-二氢-5H-苯并环庚烯-8-基]羰基]氨基]苄基]四氢邻-2 H-吡喃-4-氯化铵（1r，TAK-779），是一种高效且选择性的非肽CCR5拮抗剂，在结合试验中的IC（50）值为1.4 nM。化合物1r还抑制MAGI-CCR5细胞和PBMC中EC（50）值分别为1.2和3.7 nM的巨噬细胞（M）型HIV-1（Ba-L株）的复制。详细介绍了1r及其相关化合物的合成与构效关系。

  DOI：

  10.1021/jm9906264
• 作为产物：
  描述：

  4-(4-甲基苯基)苯甲醛 在 5%-palladium/activated carbon 、 氢气 、 sodium methylate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， -15.0~105.0 ℃ 、150.0 kPa 条件下， 反应 21.0h， 生成 2-(4-methylphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulene-8-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  开发用于大规模制备的非肽 CCR5 拮抗剂 TAK-779 的新合成路线

  摘要：

  TAK-779 (1)（一种非肽 CCR5 拮抗剂）的新型大规模制剂已被开发出来。路线选择的重点是工艺研究。以双（2-甲氧基乙氧基）氢化铝钠为原料，选择性还原市售的苯甲腈衍生物 (4)，然后进行 Wittig 反应、氢化和分子内酰化，得到苯并环庚酮 (7)，收率良好。α,β-不饱和羧酸 (8) 的转化导致从 7 到苯甲醇 (9) 并缩短了使用未保护的 4-氨基苯甲醇的步骤数。Me2NH 和四氢-4H-吡喃-4-酮(12) 的还原烷基化顺利地得到叔胺(3)。2 氯化 9 和 3 的偶联成功地产生了氯化铵 (1)。

  DOI：

  10.1021/op000074v

文献信息

• Quaternary ammonium salts and their use
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：US06096780A1

  公开（公告）日：2000-08-01

  This invention is to provide a compound for antagonizing CCR5, said compound being represented by the formula: ##STR1## wherein R.sup.1 is an optionally substituted phenyl or an optionally substituted thienyl; Y is --CH.sub.2 --, --S-- or --O--; and R.sup.2, R.sup.3 and R.sup.4 are independently an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group or an optionally substituted alicyclic heterocyclic ring group, and being effective for the prevention and treatment of infectious disease of HIV.

  本发明提供了一种用于拮抗CCR5的化合物，该化合物由以下通式表示：##STR1##其中R1为可选择性取代的苯基或可选择性取代的噻吩基；Y为--CH2--、--S--或--O--; R2、R3和R4各自独立地为可选择性取代的脂肪族烃基或可选择性取代的脂环族杂环环基，并且对预防和治疗HIV感染性疾病有效。
• Convenient efficient synthesis of TAK-779, a nonpeptide CCR5 antagonist: development of preparation of various ammonium salts using trialkylphosphite and N-halogenosuccinimide
  作者：Tomomi Ikemoto、Atsuko Nishiguchi、Hiroyuki Mitsudera、Mitsuhiro Wakimasu、Kiminori Tomimatsu

  DOI：10.1016/s0040-4020(00)01093-0

  日期：2001.2

  A convenient and efficient synthesis of TAK-779 (1a), a nonpeptide CCR5 antagonist, has been achieved. The new methylation of tertiary amine (2) using trimethyl phosphite and N-chlorosuccinimide, followed by the addition of HCl led to ammonium chloride (1a) in 89% isolated yield without requiring a chromatographic method. By this preparation, ammonium methanesulfonate (1e) could be obtained in 75%

  已经实现了一种方便有效的合成方法，一种非肽CCR5拮抗剂TAK-779（1a）。使用亚磷酸三甲酯和N-氯代琥珀酰亚胺对叔胺（2）进行新的甲基化反应，然后加入HCl生成氯化铵（1a），分离产率为89％，而无需使用色谱方法。通过这种制备，可以分离出75％的产率得到甲磺酸铵（1e）。
• Synthesis, binding affinity and structure–activity relationships of novel, selective and dual targeting CCR2 and CCR5 receptor antagonists
  作者：Anna Junker、Artur K. Kokornaczyk、Annelien J. M. Zweemer、Bastian Frehland、Dirk Schepmann、Junichiro Yamaguchi、Kenichiro Itami、Andreas Faust、Sven Hermann、Stefan Wagner、Michael Schäfers、Michael Koch、Christina Weiss、Laura H. Heitman、Klaus Kopka、Bernhard Wünsch

  DOI：10.1039/c4ob02397h

  日期：——

  of such complex, multifactorial disorders. Herein we report on the design, synthesis and biological evaluation of benzo[7]annulene- and [7]annulenothiophene-based selective and dual CCR2 and CCR5 receptor antagonists. Intermediates were designed in such a way that diversification could be introduced at the end of the synthesis. Starting from the lead compound TAK-779 (1), the quaternary ammonium moiety

  CCR2和CCR5受体在几种炎性，心血管和自身免疫性疾病的发生和发展中起关键作用。因此，两种受体的双重靶向吸引人作为治疗此类复杂，多因素疾病的有前途的策略。在这里，我们报告基于苯并[7]环戊烯和[7]环噻吩基选择性和双重CCR2和CCR5受体拮抗剂的设计，合成和生物学评估。中间体的设计方式是，可以在合成结束时引入多样化。从铅化合物TAK-779（1），季铵部分被不同的不带电部分交换，4-甲基苯基部分被广泛修饰，苯并[7]环戊烯核心被[7]环戊噻吩系统生物等位取代。萘基衍生物9h代表最有前景的双重拮抗剂（K i（CCR2）= 25 nM，IC 50（CCR5）= 17 nM），而6-异丙氧基-3-吡啶基和4-甲氧羰基苯基衍生物9k和9r显示出更多的抗药性。与CCR5受体相比，CCR2的选择性为20倍（K i = 19 nM）。
• A Ring Expansion Strategy in Antiviral Synthesis: A Novel Approach to TAK‐779
  作者：Terrence L. Smalley

  DOI：10.1081/scc-120037909

  日期：2004.12.31

  Abstract A synthesis of TAK‐779 that relies on construction of a key carboxylic acid intermediate by a ring expansion with TMSCHN2 is described.

  摘要描述了 TAK-779 的合成，该合成依赖于通过 TMSCHN2 扩环来构建关键羧酸中间体。
• [EN] ANILIDE DERIVATIVE, PRODUCTION AND USE THEREOF<br/>[FR] DERIVE D'ANILIDE, SA PREPARATION ET SON UTILISATION
  申请人：TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.

  公开号：WO1999032468A1

  公开（公告）日：1999-07-01

  (EN) This invention is provide a compound of formula (I) wherein R1 is an optionally substituted 5- to 6-membered ring; W is a divalent group of formula (a) or (b) wherein the ring A is an optionally substituted 5- to 6-membered aromatic ring, X is an optionally substituted C, N or O atom, and the ring B is an optionally substituted 5- to 7-membered ring; Z is a chemical bond or a divalent group; R2 is (1) an optionally substituted amino group in which a nitrogen atom may form a quaternary ammonium, etc., or a salt thereof, which is useful for antagonizing MCP-1 receptor.(FR) L'invention concerne un composé représenté par la formule (I): dans laquelle R1 représente un noyau éventuellement substitué de 5 à 6 éléments; W représente un groupe divalent de formule (a) ou (b): ou dans laquelle le noyau A est un noyau aromatique éventuellement substitué de 5 à 6 éléments; X représente un atome de C, N ou O éventuellement substitué et le noyau B est un noyau éventuellement substitué de 5 à 6 éléments; Z représente une liaison chimique ou un groupe divalent; R2 représente (1) un groupe amino éventuellement substitué dans lequel un atome d'azote peut constituer un ammonium quaternaire, etc., ou un de ses sels, utile en tant qu'antagoniste du récepteur MCP-1.

  该发明提供了一个公式（I）的化合物，其中R1是一个可选取代的5-至6-成员环；W是公式（a）或（b）的二价基团，其中环A是一个可选取代的5-至6-成员芳香环，X是一个可选取代的C、N或O原子，环B是一个可选取代的5-至7-成员环；Z是一个化学键或二价基团；R2是（1）一个可选取代的氨基基团，其中氮原子可以形成季铵盐等，或其盐，对拮抗MCP-1受体有用。