methyl 2-bromo-6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylate | 229007-63-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机卤素化合物 - 芳基卤化物
• 英文名称: methyl 2-bromo-6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylate
• 英文别名: methyl 2-bromo-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulene-8-carboxylate；(E)-methyl 2-bromo-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulene-8-carboxylate；methyl 2-bromo-6,7-dihydro-5H-benzo-cycloheptene-8-carboxylate；methyl 3-bromo-8,9-dihydro-7H-benzo[7]annulene-6-carboxylate
• CAS: 229007-63-0
• 化学式: C₁₃H₁₃BrO₂
• 分子量: 281.149
• InChiKey: SYRRPDHZFXLDIK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  360.5±37.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.412±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  26.3
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 2-bromo-6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylate 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 potassium acetate 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 乙二醇二甲醚 为溶剂， 反应 15.0h， 生成 2-(4-methylphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulene-8-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  新型，选择性和双重靶向CCR2和CCR5受体拮抗剂的合成，结合亲和力和结构-活性关系†

  摘要：

  CCR2和CCR5受体在几种炎性，心血管和自身免疫性疾病的发生和发展中起关键作用。因此，两种受体的双重靶向吸引人作为治疗此类复杂，多因素疾病的有前途的策略。在这里，我们报告基于苯并[7]环戊烯和[7]环噻吩基选择性和双重CCR2和CCR5受体拮抗剂的设计，合成和生物学评估。中间体的设计方式是，可以在合成结束时引入多样化。从铅化合物TAK-779（1），季铵部分被不同的不带电部分交换，4-甲基苯基部分被广泛修饰，苯并[7]环戊烯核心被[7]环戊噻吩系统生物等位取代。萘基衍生物9h代表最有前景的双重拮抗剂（K i（CCR2）= 25 nM，IC 50（CCR5）= 17 nM），而6-异丙氧基-3-吡啶基和4-甲氧羰基苯基衍生物9k和9r显示出更多的抗药性。与CCR5受体相比，CCR2的选择性为20倍（K i = 19 nM）。

  DOI：

  10.1039/c4ob02397h
• 作为产物：
  描述：

  戊二酸单乙酯酰氯 在 三乙基硅烷 、 sodium hydroxide 、 sodium tetrahydroborate 、 三氯化铝 、 PPA 、 sodium methylate 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 74.5h， 生成 methyl 2-bromo-6,7-dihydro-5H-benzocycloheptene-8-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  发现新型，有效和选择性的小分子CCR5拮抗剂作为抗HIV-1药物：具有季铵部分的苯胺衍生物的合成和生物学评估。

  摘要：

  使用[（125）I] RANTES和CHO / CCR5细胞通过武田化学文库的高通量筛选（HTS）搜索新的小分子CCR5拮抗剂，导致发现具有四级键的先导化合物（A，B）铵或phospho部分，它们被合成以研究新的MCP-1受体拮抗剂。设计，合成并测试了一系列具有季铵部分的新型苯胺衍生物1的CCR5拮抗活性。通过优化铅化合物，我们发现N，N-二甲基-N- [4-[[[[（（2-（4-甲基苯基）-6），7-二氢-5H-苯并环庚烯-8-基]羰基]氨基]苄基]四氢邻-2 H-吡喃-4-氯化铵（1r，TAK-779），是一种高效且选择性的非肽CCR5拮抗剂，在结合试验中的IC（50）值为1.4 nM。化合物1r还抑制MAGI-CCR5细胞和PBMC中EC（50）值分别为1.2和3.7 nM的巨噬细胞（M）型HIV-1（Ba-L株）的复制。详细介绍了1r及其相关化合物的合成与构效关系。

  DOI：

  10.1021/jm9906264

文献信息

• Quaternary ammonium salts and their use
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：US06096780A1

  公开（公告）日：2000-08-01

  This invention is to provide a compound for antagonizing CCR5, said compound being represented by the formula: ##STR1## wherein R.sup.1 is an optionally substituted phenyl or an optionally substituted thienyl; Y is --CH.sub.2 --, --S-- or --O--; and R.sup.2, R.sup.3 and R.sup.4 are independently an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group or an optionally substituted alicyclic heterocyclic ring group, and being effective for the prevention and treatment of infectious disease of HIV.

  本发明提供了一种用于拮抗CCR5的化合物，该化合物由以下通式表示：##STR1##其中R1为可选择性取代的苯基或可选择性取代的噻吩基；Y为--CH2--、--S--或--O--; R2、R3和R4各自独立地为可选择性取代的脂肪族烃基或可选择性取代的脂环族杂环环基，并且对预防和治疗HIV感染性疾病有效。
• Synthesis of [19, 35, 36-13C3]-labeled TAK779 as a molecular probe
  作者：Hiroyuki Konno、Saburo Aimoto、Steven O. Smith、Kazuto Nosaka、Kenichi Akaji

  DOI：10.1016/j.bmc.2009.07.026

  日期：2009.8

  and 36 was produced. A commercially available [13C]-methyl iodide was employed for the labeling. Starting from a known carboxylic acid segment containing no labeled carbon, the labeled TAK779 was constructed by the successive coupling of [13C]-labeled tolyl boronic ester by the Suzuki–Miyaura reaction and a [13C]-labeled aniline segment by amide bond formation.

  N，N-二甲基ñ - [4 - [[[2-（4-甲基苯基）-6,7-二氢-5- ħ -benzocyclohepten -8-基]羰基]氨基]苄基]四氢-2 ħ -pyran- 4-氯化铵（TAK779）是一种有效的选择性非肽CCR5拮抗剂。为了使用位点特异性标记的形式作为分子探针，制备了在位置C19、35和36处含有13 C的TAK779 。使用可商购的[ 13 C]-甲基碘进行标记。从不含标记的碳的已知羧酸段开始，被标记的TAK779通过的连续联接构造[ 13 C] -标记的甲苯基硼酸通过Suzuki-Miyaura反应与[酯13C]标记的苯胺片段通过酰胺键的形成。
• [EN] TRICYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS FOR THE PRODUCTION OF BETA-AMYLOID<br/>[FR] COMPOSÉS TRICYCLIQUES EN TANT QU'INHIBITEURS POUR LA PRODUCTION DE BÊTA-AMYLOÏDE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2012162330A1

  公开（公告）日：2012-11-29

  Compounds of formula (I), including pharmaceutically acceptable salts thereof, are set forth herein: formula (I), wherein X is selected from the group of CH2, O, and NR2; m = 0 or 1; R1 at each instance is selected from the group of halogen, hydroxy, amino, C1-4alkylamino, C1-4dialkylamino, haloC1-4 alkyl, CN, C1-C6 alkyl or cycloalkyl, C1-C6 alkoxy, and C2-C4 alkynyl; L is a bond, -NHCO-, -NH-, or L and Z together can be absent; Z is a C6-C10- aryl group or a 5-10 membered heterocyclic group which can be further substituted with from 0-3 substituents selected from the group of halogen, haloC1-4 alkoxy, 4-methoxyphenyl, hydroxy, amino, C1-4alkylamino, C1-4dialkylamino, haloC1-4 alkyl, CN, C1-C6 alkyl or cycloalkyl, C1-C6 alkoxy, and C2-C4 alkynyl; R2 is selected from the group of hydrogen, benzyl, C1-C6 alkyl or cycloalkyl, C1-C6 alkoxy, acetyl, and methanesulfonyl; and R3, R4 and R5 are independently selected from hydrogen or C1-4alkyl.

  化合物的结构式（I），包括其药用盐，如下所示：结构式（I），其中X选自CH2、O和NR2的组中；m = 0或1；每个R1实例选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤代C1-4烷基、氰基、C1-C6烷基或环烷基、C1-C6烷氧基和C2-C4炔基的组中；L是键，-NHCO-，-NH-，或L和Z一起可以不存在；Z是C6-C10芳基或一个5-10成员杂环基，该基可以进一步取代，取代基选自卤素、卤代C1-4烷氧基、4-甲氧基苯基、羟基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、卤代C1-4烷基、氰基、C1-C6烷基或环烷基、C1-C6烷氧基和C2-C4炔基；R2选自氢、苄基、C1-C6烷基或环烷基、C1-C6烷氧基、乙酰基和甲磺酰基的组中；R3、R4和R5独立地选自氢或C1-4烷基。
• Diverse modifications of the 4-methylphenyl moiety of TAK-779 by late-stage Suzuki–Miyaura cross-coupling
  作者：Anna Junker、Dirk Schepmann、Junichiro Yamaguchi、Kenichiro Itami、Andreas Faust、Klaus Kopka、Stefan Wagner、Bernhard Wünsch

  DOI：10.1039/c3ob41873a

  日期：——

  Chemokine receptor 5 (CCR5) antagonists provide a new therapeutic approach in the treatment of HIV-1 (AIDS). TAK-779 displays high affinity and selectivity for the CCR5 receptor and serves as a lead compound for the development of further antagonists. In order to increase the oral bioavailability replacement of the quaternary ammonium structure by a tertiary amine and modification of the 4-methylphenyl moiety were envisaged. Herein, a new synthetic strategy for the development of TAK-779 analogs by late stage diversification is reported. The Suzuki–Miyaura cross-coupling reactions allowed various modifications of the central amide building block 3 at the end of the synthesis leading to compounds 2f and 2h with a promising CCR5 binding affinity.

  趋化因子受体5（CCR5）拮抗剂为HIV-1（艾滋病）的治疗提供了一种新的治疗方法。TAK-779对CCR5受体表现出高亲和力和选择性，并作为进一步拮抗剂开发的领先化合物。为了提高口服生物利用度，考虑将季铵结构替换为三级胺，并对4-甲基苯基基团进行修饰。本文报告了一种通过后期多样化发展TAK-779类似物的新合成策略。铃木-宫浦交叉偶联反应允许在合成结束时对中心酰胺母体3进行各种修饰，最终得到具有良好CCR5结合亲和力的化合物2f和2h。
• [EN] ANILIDE DERIVATIVE, PRODUCTION AND USE THEREOF<br/>[FR] DERIVE D'ANILIDE, SA PREPARATION ET SON UTILISATION
  申请人：TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.

  公开号：WO1999032468A1

  公开（公告）日：1999-07-01

  (EN) This invention is provide a compound of formula (I) wherein R1 is an optionally substituted 5- to 6-membered ring; W is a divalent group of formula (a) or (b) wherein the ring A is an optionally substituted 5- to 6-membered aromatic ring, X is an optionally substituted C, N or O atom, and the ring B is an optionally substituted 5- to 7-membered ring; Z is a chemical bond or a divalent group; R2 is (1) an optionally substituted amino group in which a nitrogen atom may form a quaternary ammonium, etc., or a salt thereof, which is useful for antagonizing MCP-1 receptor.(FR) L'invention concerne un composé représenté par la formule (I): dans laquelle R1 représente un noyau éventuellement substitué de 5 à 6 éléments; W représente un groupe divalent de formule (a) ou (b): ou dans laquelle le noyau A est un noyau aromatique éventuellement substitué de 5 à 6 éléments; X représente un atome de C, N ou O éventuellement substitué et le noyau B est un noyau éventuellement substitué de 5 à 6 éléments; Z représente une liaison chimique ou un groupe divalent; R2 représente (1) un groupe amino éventuellement substitué dans lequel un atome d'azote peut constituer un ammonium quaternaire, etc., ou un de ses sels, utile en tant qu'antagoniste du récepteur MCP-1.

  该发明提供了一个公式（I）的化合物，其中R1是一个可选取代的5-至6-成员环；W是公式（a）或（b）的二价基团，其中环A是一个可选取代的5-至6-成员芳香环，X是一个可选取代的C、N或O原子，环B是一个可选取代的5-至7-成员环；Z是一个化学键或二价基团；R2是（1）一个可选取代的氨基基团，其中氮原子可以形成季铵盐等，或其盐，对拮抗MCP-1受体有用。