2-chloro-5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxybenzyl)oxy]pyrimidine | 1453211-61-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 2-chloro-5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxybenzyl)oxy]pyrimidine
• 英文别名: 2-chloro-5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]pyrimidine；2-Chloro-5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxybenzyl)oxy]pyrimidine
• CAS: 1453211-61-4
• 化学式: C₁₃H₁₁ClF₂N₂O₃
• 分子量: 316.692
• InChiKey: MPEDHDUVHOZARG-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.8
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  53.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-chloro-5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxybenzyl)oxy]pyrimidine 在 palladium diacetate 、 caesium carbonate 、 R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 34.0h， 生成 2-[4-({5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]pyrimidin-2-yl}amino)-1H-pyrazol-1-yl]ethyl methanesulfonate
  参考文献：
  名称：

  发现 ASP5878：嘧啶衍生物作为泛 FGFRs 抑制剂的合成和构效关系，具有改善的代谢稳定性和抑制 hERG 通道的抑制活性

  摘要：

  成纤维细胞生长因子受体 3 (FGFR3) 是治疗具有 FGFR3 基因改变的膀胱癌患者的有吸引力的治疗靶点。我们通过优化先导化合物1确定了嘧啶衍生物 ASP5878 ( 27 ) 具有改善的代谢稳定性并抑制人醚-á-go-go 相关基因 ( h ERG) 通道抑制活性。基于对1的代谢物的预测，引入醚接头代替乙烯接头以提高代谢稳定性。此外，苯基部分转化为吡唑环导致抑制h ERG 通道抑制活性，这可能是由于与 Phe656 的 π-π 堆积相互作用较弱。h ERG 通道通过降低芳环的 π 电密度来实现。ASP5878 显示出有效的体外FGFR3 酶和细胞生长抑制活性，以及​​体内FGFR3 自身磷酸化抑制活性。此外，通过体外膜片钳试验，ASP5878 不影响h ERG 电流高达 10 µM，单次口服 1、10 和 100 mg/kg 的 ASP5878 不会对中枢神经产生严重的不良影响，狗的心血管和呼吸系统。此外，ASP5878

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2022.116657
• 作为产物：
  描述：

  2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯甲酸 在 吡啶 、 锂硼氢 、 草酰氯 、 三溴化磷 、 potassium carbonate 、 N,N-二甲基甲酰胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 32.0h， 生成 2-chloro-5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxybenzyl)oxy]pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  [EN] COMPOUNDS FOR INHIBITING FGFR4
  [FR] COMPOSÉS POUR INHIBER FGFR4

  摘要：

  本文提供了抑制FGFR4的化合物，其组成物，其制备方法，以及用于治疗由FGFR4介导的癌症等疾病的方法。

  公开号：

  WO2020257527A1

文献信息

• [EN] FGFR4 INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DU RÉCEPTEUR FGFR4
  申请人：EISAI R&D MAN CO LTD

  公开号：WO2016164703A1

  公开（公告）日：2016-10-13

  Methods, compounds, pharmaceutical compositions, and methods of preparing medicaments for treating hepatocellular carcinoma having an altered FGFR4 and/or FGF19 status.

  治疗肝细胞癌的方法、化合物、药物组合物以及制备药物的方法，其中肝细胞癌具有改变的FGFR4和/或FGF19状态。
• Discovery and optimization of selective FGFR4 inhibitors via scaffold hopping
  作者：Yikai Wang、Zhengxia Chen、Meibi Dai、Peipei Sun、Chunqiu Wang、Yang Gao、Haixia Zhao、Wenqin Zeng、Liang Shen、Weifeng Mao、Tian Wang、Guoping Hu、Jian Li、Shuhui Chen、Chaofeng Long、Xiaoxin Chen、Junhua Liu、Yang Zhang

  DOI：10.1016/j.bmcl.2017.04.014

  日期：2017.6

  Introduction of a Michael acceptor on a flexible scaffold derived from pan-FGFR inhibitors has successfully yielded a novel series of highly potent FGFR4 inhibitors with selectivity over FGFR1. Due to reduced lipophilicity and aromatic ring count, this series demonstrated improved solubility and permeability. However, plasma instability and fast metabolism limited its potential for in vivo studies

  在源自pan-FGFR抑制剂的柔性支架上引入Michael受体已成功产生了一系列对FGFR1具有选择性的高效FGFR4抑制剂。由于亲脂性和芳环数降低，该系列证明了更高的溶解度和渗透性。但是，血浆不稳定和快速代谢限制了其在体内研究中的潜力。已经做出努力以解决这些问题，从而导致发现具有改善的稳定性，CYP抑制和良好的活性/选择性的化合物（-）-11，以用于进一步优化。
• NITROGEN-CONTAINING AROMATIC HETEROCYCLIC COMPOUND
  申请人：KOTOBUKI PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：US20140142084A1

  公开（公告）日：2014-05-22

  Provided is a compound useful as a prophylactic and/or therapeutic agent for bladder cancer. As a result of studies on compounds having FGFR inhibitory action, the present inventors have found that the nitrogen-containing aromatic heterocyclic compounds of the present invention have inhibitory action on FGFR1, FGFR2, and/or FGFR3, particularly, mutant FGFR3, and thus, the present invention has been accomplished. The nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound of the present invention can be used as a therapeutic agent for various cancers related to FGFR1, FGFR2, and/or FGFR3, such as lung cancer and hormone therapy-resistant breast cancer, stomach cancer, triple negative breast cancer, endometrial cancer, bladder cancer, and glioblastoma, particularly as a prophylactic and/or therapeutic agent for mutant FGFR3-positive bladder cancer.

  提供了一种化合物，可作为膀胱癌的预防和/或治疗药物。通过对具有FGFR抑制作用的化合物进行研究，本发明人发现本发明的含氮芳香杂环化合物对FGFR1、FGFR2和/或FGFR3，特别是突变FGFR3具有抑制作用，因此完成了本发明。本发明的含氮芳香杂环化合物可用作与FGFR1、FGFR2和/或FGFR3相关的各种癌症的治疗药物，如肺癌和激素治疗耐药性乳腺癌、胃癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌和胶质母细胞瘤，特别是作为突变FGFR3阳性膀胱癌的预防和/或治疗药物。
• PHARMACEUTICAL COMPOSITION HAVING PYRIMIDINE COMPOUND AS ACTIVE INGREDIENT
  申请人：ASTELLAS PHARMA INC

  公开号：US20160199371A1

  公开（公告）日：2016-07-14

  [Problem] A pharmaceutical composition for treating FGFR4-related cancer, FGF 19-related cancer, or FGF19 gene amplification-positive liver cancer is provided. [Means for Solution] The present inventors have investigated a compound having an inhibitory action on FGFR4, and found that a specific pyrimidine compound has an inhibitory action on FGFR4 and a pharmaceutical composition having the compound as an active ingredient has an effect of treating FGFR4-related cancer, in another embodiment, FGF19-related cancer, and in still another embodiment, FGF19 gene amplification-positive liver cancer, thereby completing the present invention.

  [问题]提供一种用于治疗FGFR4相关癌症、FGF 19相关癌症或FGF19基因扩增阳性肝癌的制药组合物。[解决方案]本发明人调查了一种具有FGFR4抑制作用的化合物，并发现一种特定的嘧啶化合物具有FGFR4抑制作用，具有该化合物作为活性成分的制药组合物具有治疗FGFR4相关癌症的作用，在另一实施例中，具有FGF19相关癌症的作用，在另一实施例中，具有FGF19基因扩增阳性肝癌的作用，从而完成了本发明。
• Methods for detecting FGFR3/TACC3 fusion genes
  申请人：Astellas Pharma Inc.

  公开号：US09481911B2

  公开（公告）日：2016-11-01

  [Problem] The present invention aims to elucidate a polynucleotide as a novel responsible gene for cancer and aims to thus provide a method for detecting the polynucleotide and a polypeptide encoded by the polynucleotide and a detection kit, a probe set, and a primer set for the detection. The present invention also aims to provide a pharmaceutical composition for treating cancer. [Means for Solution] The method detects a fusion gene composed of a portion of an FGFR3 gene and a portion of a TACC3 gene or a fusion protein encoded by the fusion gene. The primer set, the probe set, or the detection kit comprises a sense primer and a probe set designed from the portion encoding FGFR3 and an antisense primer and a probe set designed from the portion encoding TACC3. Since an inhibitor of the polypeptide exhibits antitumor effect, a pharmaceutical composition for treating cancer which is positive for either the fusion gene or the polypeptide is provided.

  【问题】本发明旨在阐明一种新的癌症相关基因的多核苷酸，因此提供了一种检测该多核苷酸和由该多核苷酸编码的多肽的方法以及检测套装、探针组和引物组。本发明还旨在提供一种用于治疗癌症的制药组合物。 【解决手段】该方法检测由FGFR3基因的一部分和TACC3基因的一部分组成的融合基因或由融合基因编码的融合蛋白质。引物组、探针组或检测套装包括从编码FGFR3部分设计的正向引物和探针组以及从编码TACC3部分设计的反向引物和探针组。由于多肽的抑制剂表现出抗肿瘤效果，因此提供了一种用于治疗癌症的制药组合物，该组合物对融合基因或多肽呈阳性。