5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxybenzyl)oxy]-N-{3-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}pyrimidin-2-amine | 1453208-09-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: 5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxybenzyl)oxy]-N-{3-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}pyrimidin-2-amine
• 英文别名: 5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-N-[3-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]pyrimidin-2-amine
• CAS: 1453208-09-7
• 化学式: C₃₀H₃₈F₂N₆O₄
• 分子量: 584.666
• InChiKey: SYBLMCUTGSQYDI-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.2
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  84.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  12

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯 在 锂硼氢 、 palladium diacetate 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 71.0h， 生成 5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxybenzyl)oxy]-N-{3-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}pyrimidin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  Methods for detecting FGFR3/TACC3 fusion genes

  摘要：

  【问题】本发明旨在阐明一种新的癌症相关基因的多核苷酸，因此提供了一种检测该多核苷酸和由该多核苷酸编码的多肽的方法以及检测套装、探针组和引物组。本发明还旨在提供一种用于治疗癌症的制药组合物。 【解决手段】该方法检测由FGFR3基因的一部分和TACC3基因的一部分组成的融合基因或由融合基因编码的融合蛋白质。引物组、探针组或检测套装包括从编码FGFR3部分设计的正向引物和探针组以及从编码TACC3部分设计的反向引物和探针组。由于多肽的抑制剂表现出抗肿瘤效果，因此提供了一种用于治疗癌症的制药组合物，该组合物对融合基因或多肽呈阳性。

  公开号：

  US09481911B2
• 作为试剂：
  描述：

  2-chloro-5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxybenzyl)oxy]pyrimidine 、 3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺 、 、 Dicaesio carbonate 、 1,4-二氧六环 在 醋酸钯 氩 、 乙酸乙酯 、 Brine 、 magnesium sulfate 、 silica gel 、 chloroform methanol 、 乙醇 、 5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxybenzyl)oxy]-N-{3-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}pyrimidin-2-amine 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 4.0h， 以with ethanol to obtain 5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxybenzyl)oxy]-N-{3-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}pyrimidin-2-amine (Compound A: 830 mg)的产率得到5-[(2,6-difluoro-3,5-dimethoxybenzyl)oxy]-N-{3-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}pyrimidin-2-amine
  参考文献：
  名称：

  NOVEL FGFR3 FUSION

  摘要：

  [问题]本发明旨在阐明一种作为癌症新型相关基因的多核苷酸，并旨在因此提供一种用于检测该多核苷酸及其所编码的多肽的方法，以及检测工具包、探针组和引物组。本发明还旨在提供一种用于治疗癌症的制药组合物。 [解决方法]该方法检测由FGFR3基因的一部分和TACC3基因的一部分组成的融合基因或由融合基因编码的融合蛋白质。引物组、探针组或检测工具包包括从编码FGFR3的部分设计的正向引物和探针组，以及从编码TACC3的部分设计的反向引物和探针组。由于多肽的抑制剂具有抗肿瘤作用，因此提供了一种用于治疗癌症的制药组合物，该组合物对于融合基因或多肽为阳性。

  公开号：

  US20150031703A1

文献信息

• NITROGEN-CONTAINING AROMATIC HETEROCYCLIC COMPOUND
  申请人：KOTOBUKI PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：US20140142084A1

  公开（公告）日：2014-05-22

  Provided is a compound useful as a prophylactic and/or therapeutic agent for bladder cancer. As a result of studies on compounds having FGFR inhibitory action, the present inventors have found that the nitrogen-containing aromatic heterocyclic compounds of the present invention have inhibitory action on FGFR1, FGFR2, and/or FGFR3, particularly, mutant FGFR3, and thus, the present invention has been accomplished. The nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound of the present invention can be used as a therapeutic agent for various cancers related to FGFR1, FGFR2, and/or FGFR3, such as lung cancer and hormone therapy-resistant breast cancer, stomach cancer, triple negative breast cancer, endometrial cancer, bladder cancer, and glioblastoma, particularly as a prophylactic and/or therapeutic agent for mutant FGFR3-positive bladder cancer.

  提供了一种化合物，可作为膀胱癌的预防和/或治疗药物。通过对具有FGFR抑制作用的化合物进行研究，本发明人发现本发明的含氮芳香杂环化合物对FGFR1、FGFR2和/或FGFR3，特别是突变FGFR3具有抑制作用，因此完成了本发明。本发明的含氮芳香杂环化合物可用作与FGFR1、FGFR2和/或FGFR3相关的各种癌症的治疗药物，如肺癌和激素治疗耐药性乳腺癌、胃癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌和胶质母细胞瘤，特别是作为突变FGFR3阳性膀胱癌的预防和/或治疗药物。
• Methods for detecting FGFR3/TACC3 fusion genes
  申请人：Astellas Pharma Inc.

  公开号：US09481911B2

  公开（公告）日：2016-11-01

  [Problem] The present invention aims to elucidate a polynucleotide as a novel responsible gene for cancer and aims to thus provide a method for detecting the polynucleotide and a polypeptide encoded by the polynucleotide and a detection kit, a probe set, and a primer set for the detection. The present invention also aims to provide a pharmaceutical composition for treating cancer. [Means for Solution] The method detects a fusion gene composed of a portion of an FGFR3 gene and a portion of a TACC3 gene or a fusion protein encoded by the fusion gene. The primer set, the probe set, or the detection kit comprises a sense primer and a probe set designed from the portion encoding FGFR3 and an antisense primer and a probe set designed from the portion encoding TACC3. Since an inhibitor of the polypeptide exhibits antitumor effect, a pharmaceutical composition for treating cancer which is positive for either the fusion gene or the polypeptide is provided.

  【问题】本发明旨在阐明一种新的癌症相关基因的多核苷酸，因此提供了一种检测该多核苷酸和由该多核苷酸编码的多肽的方法以及检测套装、探针组和引物组。本发明还旨在提供一种用于治疗癌症的制药组合物。 【解决手段】该方法检测由FGFR3基因的一部分和TACC3基因的一部分组成的融合基因或由融合基因编码的融合蛋白质。引物组、探针组或检测套装包括从编码FGFR3部分设计的正向引物和探针组以及从编码TACC3部分设计的反向引物和探针组。由于多肽的抑制剂表现出抗肿瘤效果，因此提供了一种用于治疗癌症的制药组合物，该组合物对融合基因或多肽呈阳性。
• Discovery of ASP5878: Synthesis and structure–activity relationships of pyrimidine derivatives as pan-FGFRs inhibitors with improved metabolic stability and suppressed hERG channel inhibitory activity
  作者：Ikumi Kuriwaki、Minoru Kameda、Kazuhiko Iikubo、Hiroyuki Hisamichi、Yuichiro Kawamoto、Shigetoshi Kikuchi、Hiroyuki Moritomo、Tadashi Terasaka、Yoshinori Iwai、Atsushi Noda、Hiroshi Tomiyama、Aya Kikuchi、Masaaki Hirano

  DOI：10.1016/j.bmc.2022.116657

  日期：2022.4

  Fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) is an attractive therapeutic target for the treatment of bladder cancer patients harboring genetic alterations in FGFR3. We identified pyrimidine derivative ASP5878 (27) with improved metabolic stability and suppressed human ether-á-go-go related gene (hERG) channel inhibitory activity by the optimization of lead compound 1. Based on prediction of the metabolites

  成纤维细胞生长因子受体 3 (FGFR3) 是治疗具有 FGFR3 基因改变的膀胱癌患者的有吸引力的治疗靶点。我们通过优化先导化合物1确定了嘧啶衍生物 ASP5878 ( 27 ) 具有改善的代谢稳定性并抑制人醚-á-go-go 相关基因 ( h ERG) 通道抑制活性。基于对1的代谢物的预测，引入醚接头代替乙烯接头以提高代谢稳定性。此外，苯基部分转化为吡唑环导致抑制h ERG 通道抑制活性，这可能是由于与 Phe656 的 π-π 堆积相互作用较弱。h ERG 通道通过降低芳环的 π 电密度来实现。ASP5878 显示出有效的体外FGFR3 酶和细胞生长抑制活性，以及​​体内FGFR3 自身磷酸化抑制活性。此外，通过体外膜片钳试验，ASP5878 不影响h ERG 电流高达 10 µM，单次口服 1、10 和 100 mg/kg 的 ASP5878 不会对中枢神经产生严重的不良影响，狗的心血管和呼吸系统。此外，ASP5878
• NOVEL FGFR3 FUSION PRODUCT
  申请人：Astellas Pharma Inc.

  公开号：EP2824181A1

  公开（公告）日：2015-01-14

  [Problem] The present invention aims to elucidate a polynucleotide as a novel responsible gene for cancer and aims to thus provide a method for detecting the polynucleotide and a polypeptide encoded by the polynucleotide and a detection kit, a probe set, and a primer set for the detection. The present invention also aims to provide a pharmaceutical composition for treating cancer. [Means for Solution] The method detects a fusion gene composed of a portion of an FGFR3 gene and a portion of a TACC3 gene or a fusion protein encoded by the fusion gene. The primer set, the probe set, or the detection kit comprises a sense primer and a probe set designed from the portion encoding FGFR3 and an antisense primer and a probe set designed from the portion encoding TACC3. Since an inhibitor of the polypeptide exhibits antitumor effect, a pharmaceutical composition for treating cancer which is positive for either the fusion gene or the polypeptide is provided.

  [问题]本发明旨在阐明一种多核苷酸是癌症的新型责任基因，因此旨在提供一种检测该多核苷酸和由该多核苷酸编码的多肽的方法，以及用于检测的检测试剂盒、探针组和引物组。本发明还旨在提供一种治疗癌症的药物组合物。 [解决方法]该方法检测由 FGFR3 基因的一部分和 TACC3 基因的一部分组成的融合基因或由该融合基因编码的融合蛋白。引物组、探针组或检测试剂盒包括根据 FGFR3 编码部分设计的有义引物和探针组，以及根据 TACC3 编码部分设计的反义引物和探针组。由于该多肽的抑制剂具有抗肿瘤作用，因此提供了一种用于治疗癌症的药物组合物，该药物组合物对融合基因或该多肽均呈阳性反应。
• Methods for treating cancer by inhibiting FGFR3/TACC3 fusion protein
  申请人：Astellas Pharma Inc.

  公开号：US10004739B2

  公开（公告）日：2018-06-26

  The present invention aims to elucidate a polynucleotide as a novel responsible gene for cancer and aims to thus provide a method for detecting the polynucleotide and a polypeptide encoded by the polynucleotide and a detection kit, a probe set, and a primer set for the detection. The present invention also aims to provide a pharmaceutical composition for treating cancer. The method detects a fusion gene composed of a portion of an FGFR3 gene and a portion of a TACC3 gene or a fusion protein encoded by the fusion gene. The primer set, the probe set, or the detection kit comprises a sense primer and a probe set designed from the portion encoding FGFR3 and an antisense primer and a probe set designed from the portion encoding TACC3. Since an inhibitor of the polypeptide exhibits antitumor effect, a pharmaceutical composition for treating cancer which is positive for either the fusion gene or the polypeptide is provided.

  本发明旨在阐明一种多核苷酸是癌症的新型责任基因，从而提供一种检测该多核苷酸和由该多核苷酸编码的多肽的方法，以及用于检测的检测试剂盒、探针组和引物组。本发明还旨在提供一种治疗癌症的药物组合物。该方法可检测由 FGFR3 基因的一部分和 TACC3 基因的一部分组成的融合基因或由该融合基因编码的融合蛋白。引物组、探针组或检测试剂盒包括根据 FGFR3 编码部分设计的有义引物和探针组，以及根据 TACC3 编码部分设计的反义引物和探针组。由于该多肽的抑制剂具有抗肿瘤作用，因此提供了一种用于治疗癌症的药物组合物，该药物组合物对融合基因或该多肽均呈阳性反应。