3-{4-[(6-methoxyquinolin-8-yl)amino]pentyl}-2,2-dimethylimidazolidin-4-one | 737004-34-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 英文名称: 3-{4-[(6-methoxyquinolin-8-yl)amino]pentyl}-2,2-dimethylimidazolidin-4-one
• 英文别名: PQ-Gly-Acetone；3-[4-[(6-Methoxy-8-quinolyl)amino]pentyl]-2,2-dimethyl-imidazolidin-4-one；3-[4-[(6-methoxyquinolin-8-yl)amino]pentyl]-2,2-dimethylimidazolidin-4-one
• CAS: 737004-34-1
• 化学式: C₂₀H₂₈N₄O₂
• 分子量: 356.468
• InChiKey: NSJWPTVJSCPBSB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  578.1±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.137±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  66.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-{4-[(6-methoxyquinolin-8-yl)amino]pentyl}-2,2-dimethylimidazolidin-4-one 在 phosphate buffer 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 生成 N-{4-[(6-methoxyquinolin-8-yl)amino]pentyl}-2-aminoacetamide
  参考文献：
  名称：

  伯氨喹的咪唑啉丁-4-酮和1 H-咪唑并[2,1 - a ]异吲哚-2,5（3 H，9b H）-二酮衍生物的合成：范围和局限性

  摘要：

  描述了伯氨喹的咪唑啉丁-4-酮衍生物作为潜在的抗疟药的合成。在三个步骤中合成的目标化合物：（ⅰ）的缩合（±）-primaquine用N α -保护的氨基酸，（ⅱ）除去N-的α保护基团，和（iii）的N acylprimaquine与反应羰基化合物：丙酮，三个环酮和藜芦醛。在得到第三步骤，使用2-甲酰基苯甲酸1 H ^ -咪唑并[2,1-一个]异吲哚-2,5（3 ħ，9B ħ） -二酮。分离出的所有产物均具有良好的收率。咪唑啉丁-4-酮是所有可能的非对映异构体的等量混合物，而1 H-咪唑并[2,1-以立体选择性的方式产生]异吲哚-2,5（3 H，9b H）-二酮。化合物在pH 7.4缓冲液中水解非常缓慢（t 1/2 5–30 d），释放出伯氨喹。这些伯氨喹衍生物正在接受生物学检测，其抗疟活性的初步结果令人鼓舞。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2004.04.077
• 作为产物：
  描述：

  伯氨喹 在 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 96.5h， 生成 3-{4-[(6-methoxyquinolin-8-yl)amino]pentyl}-2,2-dimethylimidazolidin-4-one
  参考文献：
  名称：

  Novel Potent Metallocenes against Liver Stage Malaria

  摘要：

  摘要 合成了抗疟药物伯氨喹（化合物 1）与二茂铁的新型共轭物，命名为二茂铁骁悉，并筛选了其对血期和肝期疟疾的活性。 体外 和宿主-病媒传播 体内 .母体药物的传播阻断和血吸虫杀灭活性只有在含有碱性脂肪胺基团的原烯中才得以保留。肝脏阶段的活性并不需要这一结构特征，所有测试过的茂金属在这方面都与伯氨喹相当或优于伯氨喹。值得注意的是，用二茂铁己基取代伯氨喹的脂肪链（如化合物 7），对肝阶段寄生虫血症的活性比伯氨喹高出 45 倍。

  DOI：

  10.1128/aac.05345-11

文献信息

• Imidazolidin-4-one peptidomimetic derivatives of primaquine: Synthesis and antimalarial activity
  作者：Nuno Vale、Joana Matos、Jiri Gut、Fátima Nogueira、Virgílio do Rosário、Philip J. Rosenthal、Rui Moreira、Paula Gomes

  DOI：10.1016/j.bmcl.2008.05.076

  日期：2008.7

  The synthesis of imidazolidin-4-one derivatives of primaquine containing the five-membered ring at the C-terminus of a dipeptide backbone coupled to the parent drug is described. These peptidomimetic derivatives were active against a chloroquine-resistant Plasmodium falciparum strain and inhibited the development of the sporogonic cycle of Plasmodium berghei, affecting the appearance of oocysts in

  描述了在与母体药物偶联的二肽主链的C末端含有五元环的伯氨喹的咪唑烷二-4-酮衍生物的合成。这些拟肽衍生物对抗氯喹的恶性疟原虫菌株具有活性，并抑制了伯氏疟原虫的孢子周期的发展，影响了蚊子中肠内卵囊的出现。由于N（1）的酰化作用，新型的咪唑烷基-4-酮在人血浆和pH 7.4缓冲液中都极为稳定。因此，衍生自二肽基8-氨基喹啉的“内部”咪唑啉丁-4-酮代表了抗疟疾结构-活性关系中的一个新条目。
• Reactivity of imidazolidin-4-one derivatives of primaquine: implications for prodrug design
  作者：Paula Chambel、Rita Capela、Francisca Lopes、Jim Iley、José Morais、Luís Gouveia、José R.B. Gomes、Paula Gomes、Rui Moreira

  DOI：10.1016/j.tet.2006.08.026

  日期：2006.10

  imidazolidin-4-one. The kinetically determined pKa values are ca. 3.6–4.0, i.e., 4 pKa units lower than those of amino acid amides, thus implying that hydrolysis of imidazolidin-4-ones at pH 7.4 involves the unionized form. Reactivity of this form decreases with the steric crowding of the amino acid α-substituent. In contrast, the rate constant for the spontaneous decomposition of the unionized form increases

  与基于肽的咪唑啉丁-4-酮相比，由抗疟疾药物的N-（α-氨基酰基）衍生物，伯氨喹和酮合成的那些在37°C的pH 7.4中出乎意料地稳定。在60°C的pH范围0.3–13.5下，研究了基于伯氨喹的咪唑啉丁-4-酮的水解动力学。水解成母体α-氨基酰基伯氨喹的特征是S形的pH速率分布，反映了咪唑烷二-4-酮的结合形式和质子化形式（在N-1下）的自发分解。动力学确定的p K a值为ca。3.6–4.0，即4 p K a单元比氨基酸酰胺的单元低，因此暗示在pH 7.4的咪唑烷基-4-酮的水解涉及联合形式。该形式的反应性随氨基酸α-取代基的空间拥挤而降低。与此相反，速率常数的非离子化形式急剧增加用于从环酮衍生的咪唑烷-4-酮，可由解释的观察自发分解余应变（内应变）的影响。这些结果与水解的涉及一个S的机制一致Ñ酰胺基离去后，咪唑啉丁-4-一C2-N3键的1型单分子裂解。在计算研究的支持下，质子化咪唑啉丁
• Imidazolidin-4-one Derivatives of Primaquine as Novel Transmission-Blocking Antimalarials
  作者：Maria João Araújo、Joana Bom、Rita Capela、Catarina Casimiro、Paula Chambel、Paula Gomes、Jim Iley、Francisca Lopes、José Morais、Rui Moreira、Eliandre de Oliveira、Virgílio do Rosário、Nuno Vale

  DOI：10.1021/jm0494624

  日期：2005.2.1

  Imidazolidin-4-one derivatives of primaquine were synthesized as potential double prodrugs of the parent drug. The title compounds inhibit the development of the sporogonic cycle of Plasmodium berghei, affecting the appearance of oocysts in the midguts of the mosquitoes. The imidazolidin-4-ones are very stable, both in human plasma and in pH 7.4 buffer, indicating that they are active per se. Thus

  合成了伯氨喹的咪唑啉丁-4-one衍生物作为母体药物的潜在双重前药。标题化合物抑制伯氏疟原虫孢子周期的发展，影响蚊子中肠内卵囊的出现。咪唑啉丁-4-酮在人血浆和pH 7.4缓冲液中都非常稳定，表明它们本身是有活性的。因此，衍生自8-氨基喹啉的咪唑啉丁-4-酮代表了抗疟疾结构-活性关系中的一个新条目。
• Amino acids as selective acylating agents: regioselective N1-acylation of imidazolidin-4-one derivatives of the antimalarial drug primaquine
  作者：Nuno Vale、Joana Matos、Rui Moreira、Paula Gomes

  DOI：10.1016/j.tet.2008.09.058

  日期：2008.12

  The acylation of bioactive primaquine-based imidazolidin-4-ones was studied using Nα-Boc-protected glycine as acylating agent. Two synthesis routes, eight different coupling methods and seven distinct solvents were compared. Mild carbodiimide-based couplings on high dielectric constant solvents such as DMF or MeCN increased acylation yields, whereas alcohols inhibited carbodiimide-mediated acylations

  使用的生物活性基于伯-咪唑烷-4-酮的酰化进行了研究Ñ α -Boc保护的甘氨酸作为酰化剂。比较了两种合成路线，八种不同的偶联方法和七种不同的溶剂。在高介电常数溶剂（例如DMF或MeCN）上基于碳二亚胺的轻度偶联提高了酰化收率，而醇类则抑制了碳二亚胺介导的酰化反应。合成目标的实现受限于咪唑烷基-4-酮环取代基R 1，R 2和R 3的大小，但诉诸于MW辅助合成可以克服此类障碍，尽管反应收率非常适中。涉及所用Boc保护的氨基酸的所有反应均具有区域选择性，而与所采用的反应条件无关。相比之下，咪唑烷丁-4-酮的区域选择性乙酰化只能通过非常温和的偶联程序来实现。
• Imidazoquines as Antimalarial and Antipneumocystis Agents
  作者：Nuno Vale、Miguel Prudêncio、Catarina A. Marques、Margaret S. Collins、Jiri Gut、Fátima Nogueira、Joana Matos、Philip J. Rosenthal、Melanie T. Cushion、Virgílio E. do Rosário、Maria M. Mota、Rui Moreira、Paula Gomes

  DOI：10.1021/jm900738c

  日期：2009.12.10

  Peptidomimetic imidazolidin-4-one derivatives of primaquine (imidazoquines) recently displayed in vitro activity against blood schizonts of a chloroquine-resistant strain of Plasmodium falciparum. Preliminary studies with a subset of such imidazoquines showed them to both block transmission of P. berghei malaria front mouse to mosquito and be highly stable toward hydrolysis at physiological conditions. This prompted Lis to have deeper insight into the activity of imidazoquines against both Plasmodia and Pneumocystis carinii, on which primaquine is also active. Full assessment of the in vivo transmission-blocking activity of imidazoquines, in vitro tissue-schizontocidal activity on P. berghei-infected hepatocytes, and in vitro anti-P. carinii activity is now reported. All compounds were active in these biological assays, with generally lower activity than the parent drug. However, imidazoquines' stability against both oxidative deamination and proteolytic degradation suggest that they will probably have higher oral bioavailability and lower hematotoxicity than primaquine, which might translate into higher therapeutic indexes.