(2S,4R)-1-((S)-2-acetamido-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide | 1448188-62-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (2S,4R)-1-((S)-2-acetamido-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide
• 英文别名: VH032；N-Acetyl-3-Methyl-L-Valyl-(4r)-4-Hydroxy-N-[4-(4-Methyl-1,3-Thiazol-5-Yl)benzyl]-L-Prolinamide；(2S,4R)-1-[(2S)-2-acetamido-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide
• CAS: 1448188-62-2
• 化学式: C₂₄H₃₂N₄O₄S
• 分子量: 472.608
• InChiKey: GFVIEZBZIUKYOG-SVFBPWRDSA-N

物化性质

• 沸点：
  778.5±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.248±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：200 mg/mL（423.19 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  140
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

VH-032（VHL配体1）是一种有效的小分子抑制剂，能够与VHL/HIF-1α形成结合，Kd值为185 nM，适用于PROTAC的VHL配体研究。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (2S,4R)-1-((S)-2-acetamido-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide 在 sodium hydride 、 四氯三氧化二磷 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 3.0h， 以4.5%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  靶向雌激素受体α (ERα) 的嵌合蛋白降解剂的抗体介导递送。

  摘要：

  通过 E3 连接酶介导的泛素化（例如 PROTACs）影响靶蛋白细胞内降解的嵌合分子目前在药物化学中具有很高的兴趣。然而，这些实体是相对较大的化合物，通常具有可能损害口服生物利用度、溶解度和/或体内药代动力学特性的分子特征。因此，我们探索了使用最初为细胞毒性有效载荷开发的技术将嵌合降解剂与单克隆抗体缀合是否可能为这些新型药物提供替代递送选择。在本报告中，我们描述了几种降解剂-抗体偶联物的构建，包括两种不同的 ERα 靶向降解剂实体和三种独立的 ADC 连接器模式。我们随后证明了结合到这些缀合物中的降解剂有效载荷向 MCF7-neo/HER2 细胞的抗原依赖性递送。我们还提供了从使用的接头之一有效释放细胞内降解剂的证据。此外，描述了初步数据，这些数据表明合理有利的体内稳定性特性与用于构建降解剂缀合物的接头相关。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2019.126907
• 作为产物：
  描述：

  4-(4-甲基噻唑-5-基)苄胺 在 盐酸 、 N,N-二异丙基乙胺 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 9.5h， 生成 (2S,4R)-1-((S)-2-acetamido-3,3-dimethylbutanoyl)-4-hydroxy-N-(4-(4-methylthiazol-5-yl)benzyl)pyrrolidine-2-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  基于 VHL 的 EZH2 降解剂的设计、合成和评估以增强对淋巴瘤的治疗活性

  摘要：

  开发传统的 EZH2 抑制剂是为了抑制酶促甲基化活性，由于 EZH2 在癌症发展中的非酶促功能，它们可能具有治疗局限性。在这里，我们报告了基于蛋白水解靶标嵌合体 (PROTAC) 的 EZH2 降解剂，以靶向淋巴瘤中的整个 EZH2。设计并合成了两个系列的 EZH2 降解剂来劫持包含 von Hippel-Lindau (VHL) 或 cereblon (CRBN) 的 E3 连接酶系统，并且一些基于 VHL 的化合物能够介导 EZH2 降解。两种最好的降解剂 YM181 和 YM281 在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 和其他亚型淋巴瘤中诱导强烈的细胞活力抑制，优于临床使用的 EZH2 抑制剂 EPZ6438 (tazemetostat)，后者仅对 DLBCL 有效。EZH2 降解剂在淋巴瘤异种移植物和患者来源的原发性淋巴瘤细胞中显示出有希望的抗肿瘤活性。我们的研究表明，EZH2

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c00460

文献信息

• BRM TARGETING COMPOUNDS AND ASSOCIATED METHODS OF USE
  申请人：Arvinas Operations, Inc.

  公开号：US20190300521A1

  公开（公告）日：2019-10-03

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of SMARCA2 or BRM (target protein). In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a ligand that binds to the Von Hippel-Lindau E3 ubiquitin ligase, and on the other end a moiety which binds the target protein, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，其作为SMARCA2或BRM（靶蛋白）的调节剂具有实用性。具体而言，本公开涉及包含一端结合Von Hippel-Lindau E3泛素连接酶的配体，另一端结合靶蛋白的双功能化合物，使得靶蛋白与泛素连接酶靠近以实现靶蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与靶蛋白降解/抑制相关的广泛药理活性。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由靶蛋白聚集或积累导致的疾病或紊乱。
• [EN] DERIVATIVES OF 1-[(CYCLOPENTYL OR 2-PYRROLIDINYL)CARBONYLAMINOMETHYL]-4-(1,3-THIAZOL-5-YL) BENZENE WHICH ARE USEFUL FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE, AUTOIMMUNE OR INFLAMMATORY DISEASES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 1-[(CYCLOPENTYL OU 2-PYRROLIDINYL)CARBONYLAMINOMÉTHYL]-4-(1,3-THIAZOL-5-YL)-BENZÈNE QUI SONT UTILES POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES PROLIFÉRATIVES, AUTO-IMMUNES OU INFLAMMATOIRES
  申请人：UNIV DUNDEE

  公开号：WO2016146985A1

  公开（公告）日：2016-09-22

  There is provided novel small molecule E3 ubiquitin ligase protein binding ligand compounds, having utility in PROteolysis Targeted Chimeras (PROTACs), as well as processes for the preparation thereof, and use in medicine. There is particularly provided PROTACs which bind to a protein within the bromo- and Extra-terminal (BET) family of proteins, and especially to PROTACs including novel small molecule E3 ubiquitin ligase protein binding ligand compounds which selectively induce degradation of the BRD4 protein within the bromodomain of the BET family of proteins.

  提供了新型小分子E3泛素连接酶蛋白结合配体化合物，适用于蛋白质降解靶向嵌合物（PROTACs），以及其制备过程和在医学中的用途。特别提供了能够结合到溴-和额外末端（BET）蛋白家族中的蛋白质的PROTACs，尤其是包括新型小分子E3泛素连接酶蛋白结合配体化合物的PROTACs，其选择性诱导BET蛋白家族中溴结构域内的BRD4蛋白降解。
• TAU-PROTEIN TARGETING PROTACS AND ASSOCIATED METHODS OF USE
  申请人：Arvinas, Inc.

  公开号：US20180125821A1

  公开（公告）日：2018-05-10

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of tau protein. In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a VHL or cereblon ligand which binds to the E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds tau protein, such that tau protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of tau. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of tau protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of tau protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，其作为tau蛋白的调节剂具有实用性。具体而言，本公开涉及含有一端结合到E3泛素连接酶的VHL或cereblon配体，另一端结合到tau蛋白的双功能化合物，使得tau蛋白与泛素连接酶靠近，以实现tau蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与tau蛋白降解/抑制相关的广泛药理活性。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由tau蛋白聚集或积累导致的疾病或紊乱。
• COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF INTERLEUKIN-1 RECEPTOR-ASSOCIATED KINASE 4 POLYPEPTIDES
  申请人：Arvinas, Inc.

  公开号：US20190151295A1

  公开（公告）日：2019-05-23

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase 4 (IRAK-4); the target protein). In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a Von Hppel-Lindau, cereblon, ligand which binds to the E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds the target protein, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，其作为白细胞介素-1受体相关激酶4（IRAK-4；目标蛋白）的调节剂具有实用性。具体而言，本公开涉及包含一端结合E3泛素连接酶的Von Hppel-Lindau、cereblon配体的双功能化合物，另一端结合目标蛋白的部分，使得目标蛋白靠近泛素连接酶以实现目标蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与目标蛋白的降解/抑制相关的广泛药理活性。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由目标蛋白聚集或积累导致的疾病或紊乱。
• [EN] PROTEOLYSIS TARGETING CHIMERIC (PROTAC) COMPOUND WITH E3 UBIQUITIN LIGASE BINDING ACTIVITY AND TARGETING ALPHA-SYNUCLEIN PROTEIN FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISEASES<br/>[FR] COMPOSÉ CHIMÈRE CIBLANT LA PROTÉOLYSE (PROTAC) AYANT UNE ACTIVITÉ DE LIAISON À L'UBIQUITINE LIGASE E3 ET CIBLANT UNE PROTÉINE ALPHA-SYNUCLÉINE POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES
  申请人：ARVINAS OPERATIONS INC

  公开号：WO2020041331A1

  公开（公告）日：2020-02-27

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of alpha-synuclein (target protein). In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a Von Hippel-Lindau, cereblon, Inhibitors of Apotosis Proteins or mouse double-minute homolog 2 ligand which binds to the respective E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds the target protein, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effect degradation (and inhibition) of target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/ inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure. Such diseases or disorders are alpha-synucleinopathies or neurodegenerative diseases associated with alpha-synuclein accumulation and aggregation, such as e.g. Parkinson Disease, Alzheimer's Disease, dementia, dementia with Lewy bodies or multiple system atrophy, in particular Parkinson's Disease.

  本公开涉及双功能化合物，其作为α-突触核蛋白（目标蛋白）的调节剂具有实用性。具体而言，本公开涉及包含一端为Von Hippel-Lindau、cereblon、凋亡抑制蛋白或鼠双分子同源物2配体的双功能化合物，该配体与相应的E3泛素连接酶结合，另一端为与目标蛋白结合的基团，使得目标蛋白靠近泛素连接酶以促使目标蛋白的降解（和抑制）。本公开展示了与目标蛋白的降解/抑制相关的广泛药理活性范围。本公开的化合物和组合物用于治疗或预防由目标蛋白聚集或积累导致的疾病或紊乱。这些疾病或紊乱是与α-突触核蛋白积累和聚集相关的α-突触核蛋白病或神经退行性疾病，例如帕金森病、阿尔茨海默病、痴呆症、带有Lewy小体的痴呆症或多系统萎缩，特别是帕金森病。