5-(5-methyl-1-(3-(4-(methylsulfonyl)piperidin-1-yl)benzyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-3-(4-(trifluoromethoxy) phenyl)-1,2,4-oxadiazole | 1570496-34-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 哌啶类
• 英文名称: 5-(5-methyl-1-(3-(4-(methylsulfonyl)piperidin-1-yl)benzyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-3-(4-(trifluoromethoxy) phenyl)-1,2,4-oxadiazole
• 英文别名: IACS-010759；4-methanesulfonyl-1-{3-[(5-methyl-3-{3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl}-1H-1,2,4-triazol-1-yl)methyl]phenyl}piperidine；Iacs-010759；5-[5-methyl-1-[[3-(4-methylsulfonylpiperidin-1-yl)phenyl]methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2,4-oxadiazole
• CAS: 1570496-34-2
• 化学式: C₂₅H₂₅F₃N₆O₄S
• 分子量: 562.573
• InChiKey: HWJWNWZJUYCGKV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  768.0±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.48±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:24.23(最大浓度 mg/mL);43.07(最大浓度 mM)DMF:0.1(最大浓度 mg/mL);0.18(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.8
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  125
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  12

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

IACS-010759（简称 IACS-10759）是一种有效的、选择性氧化磷酸化抑制剂，IC50小于10 nM。它通过抑制复合体I来阻止细胞呼吸作用。

靶点

Target	Value
氧化磷酸化	10 nM

体外研究

在检测多种细胞（如 Notch 突变株 Pf382、Pf1301、Jurkat、MOLT-4、P12-Ichikawa 和 Notch 野生型 T-ALL）中，IACS-010759 显著降低了细胞活力。对 T-ALL 细胞处理以 IACS-010759 可有效抑制脂肪酸刺激的线粒体呼吸作用，尽管如此，细胞仍可通过糖酵解产生能量。在慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞中，IACS-010759 引起较少的细胞死亡，抑制耗氧率并增加糖酵解。该化合物降低了细胞内的核糖核苷三磷酸水平。在对 IACS-010759 敏感的急性髓系白血病（AML）细胞中，IACS-010759 诱导AMPK激活、抑制mTOR，从而导致细胞生长受抑。AMPK 和 mTOR 可作为 IACS-010759 抗白血病活性的生物标记物。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-(5-methyl-1-(3-(4-(methylsulfonyl)piperidin-1-yl)benzyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-3-(4-(trifluoromethoxy) phenyl)-1,2,4-oxadiazole 在 盐酸 作用下， 以 乙醚 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 以94%的产率得到5-(5-methyl-1-(3-(4-(methylsulfonyl)piperidin-1-yl)benzyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-3-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1,2,4-oxadiazole hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  SALTS OF HETEROCYCLIC MODULATORS OF HIF ACTIVITY FOR TREATMENT OF DISEASE

  摘要：

  本公开涉及杂环化合物的盐和抑制HIF通路活性的方法。这些化合物被设计用于治疗或预防癌症和其他缺氧介导的疾病。

  公开号：

  US20150239876A1
• 作为产物：
  描述：

  N'-(1-Iminoethyl)-3-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1,2,4-oxadiazole-5-carbohydrazide 在 potassium carbonate 、 caesium carbonate 作用下， 以 乙二醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 21.16h， 生成 5-(5-methyl-1-(3-(4-(methylsulfonyl)piperidin-1-yl)benzyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl)-3-(4-(trifluoromethoxy) phenyl)-1,2,4-oxadiazole
  参考文献：
  名称：

  SALTS OF HETEROCYCLIC MODULATORS OF HIF ACTIVITY FOR TREATMENT OF DISEASE

  摘要：

  本公开涉及杂环化合物的盐和抑制HIF通路活性的方法。这些化合物被设计用于治疗或预防癌症和其他缺氧介导的疾病。

  公开号：

  US20150239876A1

文献信息

• An inhibitor of oxidative phosphorylation exploits cancer vulnerability
  作者：Jennifer R. Molina、Yuting Sun、Marina Protopopova、Sonal Gera、Madhavi Bandi、Christopher Bristow、Timothy McAfoos、Pietro Morlacchi、Jeffrey Ackroyd、Ahmed-Noor A. Agip、Gheath Al-Atrash、John Asara、Jennifer Bardenhagen、Caroline C. Carrillo、Christopher Carroll、Edward Chang、Stefan Ciurea、Jason B. Cross、Barbara Czako、Angela Deem、Naval Daver、John Frederick de Groot、Jian-Wen Dong、Ningping Feng、Guang Gao、Jason Gay、Mary Geck Do、Jennifer Greer、Virginia Giuliani、Jing Han、Lina Han、Verlene K. Henry、Judy Hirst、Sha Huang、Yongying Jiang、Zhijun Kang、Tin Khor、Sergej Konoplev、Yu-Hsi Lin、Gang Liu、Alessia Lodi、Timothy Lofton、Helen Ma、Mikhila Mahendra、Polina Matre、Robert Mullinax、Michael Peoples、Alessia Petrocchi、Jaime Rodriguez-Canale、Riccardo Serreli、Thomas Shi、Melinda Smith、Yoko Tabe、Jay Theroff、Stefano Tiziani、Quanyun Xu、Qi Zhang、Florian Muller、Ronald A. DePinho、Carlo Toniatti、Giulio F. Draetta、Timothy P. Heffernan、Marina Konopleva、Philip Jones、M. Emilia Di Francesco、Joseph R. Marszalek

  DOI：10.1038/s41591-018-0052-4

  日期：2018.7

  focused on therapeutic targeting of glycolysis, whereas drugging mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS) has remained largely unexplored, partly owing to an incomplete understanding of tumor contexts in which OXPHOS is essential. Here, we report the discovery of IACS-010759, a clinical-grade small-molecule inhibitor of complex I of the mitochondrial electron transport chain. Treatment with IACS-010759

  代谢重编程是肿瘤生物学的新兴标志，也是肿瘤药物发现中积极追求的机会。广泛的努力集中在糖酵解的治疗目标上，而药物线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）仍未开发，部分原因是对OXPHOS至关重要的肿瘤情况的不完全了解。在这里，我们报告了IACS-010759的发现，IACS-010759是线粒体电子传输链复合体I的临床级小分子抑制剂。在依赖于OXPHOS的脑癌和急性髓细胞白血病（AML）模型中，用IACS-010759处理可强烈抑制增殖并诱导凋亡，这可能是由于能量消耗和天冬氨酸产生减少的组合，导致核苷酸生物合成受损。在脑癌和AML模型中，在IACS-010759治疗后，以良好的耐受剂量在体内有效地抑制了肿瘤的生长。IACS-010759目前正在针对复发/难治性AML和实体瘤的1期临床试验中进行评估。
• HETEROCYCLIC MODULATORS OF HIF ACTIVITY FOR TREATMENT OF DISEASE
  申请人：Institute For Applied Cancer Science/The University of Texas MD Anderson Cancer Center

  公开号：US20140066424A1

  公开（公告）日：2014-03-06

  The present invention relates to compounds and methods which may be useful as inhibitors of HIF pathway activity for the treatment or prevention of cancer and other hypoxia-mediated diseases.

  本发明涉及化合物和方法，可用作HIF通路活性的抑制剂，用于治疗或预防癌症和其他缺氧介导的疾病。
• Heterocyclic modulators of HIF activity for treatment of disease
  申请人：Institute for Applied Cancer Science/The University of Texas MD Anderson Cancer Center

  公开号：US09018380B2

  公开（公告）日：2015-04-28

  The present invention relates to compounds and methods which may be useful as inhibitors of HIF pathway activity for the treatment or prevention of cancer and other hypoxia-mediated diseases.

  本发明涉及化合物和方法，可用作HIF通路活性的抑制剂，用于治疗或预防癌症和其他缺氧介导的疾病。
• Salts of heterocyclic modulators of HIF activity for treatment of disease
  申请人：Board of Regents, The University of Texas System

  公开号：US10363248B2

  公开（公告）日：2019-07-30

  The present disclosure relates to salts of heterocyclic compounds and methods that inhibit HIF pathway activity. The compounds are designed to treat or prevent cancer and other hypoxia-mediated diseases.

  本公开涉及抑制 HIF 通路活性的杂环化合物盐和方法。这些化合物旨在治疗或预防癌症和其他缺氧介导的疾病。
• [EN] HETEROCYCLIC MODULATORS OF HIF ACTIVITY FOR TREATMENT OF DISEASE<br/>[FR] MODULATEURS HÉTÉROCYCLIQUES DE L'ACTIVITÉ DU FACTEUR HIF UTILISÉS POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES
  申请人：JONES PHILIP

  公开号：WO2014031936A3

  公开（公告）日：2014-05-22