Epelsiban | 872599-83-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: Epelsiban
• 英文别名: (3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1-[(1R)-1-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]-2,5-piperazinedione；(3R,6R)-6-[(2S)-butan-2-yl]-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1-[(1R)-1-(2,6-dimethylpyridin-3-yl)-2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl]piperazine-2,5-dione
• CAS: 872599-83-2
• 化学式: C₃₀H₃₈N₄O₄
• 分子量: 518.656
• InChiKey: UWHCWRQFNKUYCG-QUZACWSFSA-N

物化性质

• 沸点：
  790.6±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.214±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.53
• 拓扑面积：
  91.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

GSK 557296 是一种有效且选择性的、可以口服的催产素受体抑制剂，其对人催产素受体的亲和力为9.9。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Epelsiban 以44的产率得到(3R,6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1-[(1R)-1-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]-2,5-piperazinedione benzenesulfonic acid
  参考文献：
  名称：

  Crystalline forms of (3R, 6R)-3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-1-[(1R)-1-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]-2,5-piperazinedione

  摘要：

  本发明揭示了(3R,6R)-3-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)-1-[(1R)-1-(2,6-二甲基-3-吡啶基)-2-(4-吗啉基)-2-氧代乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]-2,5-哌嗪二酮苯磺酸盐的晶体形式及其制备方法和药物组合物。同时，本发明还揭示了上述化合物的使用方法。

  公开号：

  US08815856B2
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-2-(2,3-二氢-1H-茚-2-基)乙酸 在 palladium on activated charcoal 、 四乙基醋酸铵 、 氢气 、 三乙胺 、 N,N'-羰基二咪唑 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 2,2,2-三氟乙醇 、 水 、 溶剂黄146 、 乙腈 为溶剂， 20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 258.0h， 生成 Epelsiban
  参考文献：
  名称：

  吡啶基2,5-二酮哌嗪作为有效，选择性和口服生物可用的催产素拮抗剂：合成，药代动力学和体内效力

  摘要：

  茚满基-7-（3'-吡啶基）的6级立体选择性合成- （3 - [R，6 - [R，7 - [R）-2,5-二酮哌嗪类催产素从茚拮抗剂进行说明。SAR研究涉及3'-吡啶基环中的单-和解离以及3-异丁基的变化，给出了具有良好水溶性的强效化合物（p K i > 9.0）。在大鼠中，与低食蟹猴和人固有清除率的那些衍生物的狗，和食蟹猴，得到2'，6'-二甲基-3'-吡啶基的药代动力学分布的评价- [R -仲-丁基吗啉酰胺Epelsiban（69），高效催产素拮抗剂（p K i= 9.9），在所有三种人血管加压素受体hV1aR，hV2R和hV1bR上具有> 31000倍的选择性，而没有明显的P450抑制作用。Epelsiban对四种物种的微粒体的内在清除率较低，具有良好的生物利用度（55％），与大鼠的阿托西班效价相当，但在体外的效价比阿托西班高100倍，并且在遗传毒性筛选中呈阴性。雌性大鼠令人满意的口服安全性。

  DOI：

  10.1021/jm201287w

文献信息

• [EN] OXYTOCIN ANTAGONIST DOSING REGIMENS FOR PROMOTING EMBRYO IMPLANTATION AND PREVENTING MISCARRIAGE<br/>[FR] RÉGIMES POSOLOGIQUES D'ANTAGONISTES DE L'OCYTOCINE POUR FAVORISER L'IMPLANTATION D'EMBRYONS ET PRÉVENIR LES FAUSSES COUCHES
  申请人：OBSEVA SA

  公开号：WO2021043726A1

  公开（公告）日：2021-03-11

  The disclosure provides compositions and methods for the use of oxytocin antagonists, such as substituted pyrrolidin-3-one oxime derivatives of formula (I), among other compounds, in the treatment of subjects undergoing embryo transfer therapy. The compositions and methods of the disclosure can be used to dose subjects with oxytocin antagonists, including (3Z,5S)-5-(hydroxymethyl)-l-[(2'- methyl-l,l'-biphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-one O-methyloxime, among others, so as to improve endometrial receptivity and reduce the likelihood of embryo implantation failure and miscarriage following, for example, in vitro fertilization (IVF) and intra cytoplasmic sperm injection (ICSI) embryo transfer procedures. (Formula I)

  该公开提供了有关使用催产素拮抗剂的组合物和方法，例如式(I)的取代吡咯烷-3-酮肟衍生物，以及其他化合物，用于治疗接受胚胎移植治疗的受试者。该公开的组合物和方法可用于给予催产素拮抗剂剂量，包括(3Z,5S)-5-(羟甲基)-l-[(2'- 甲基-1,1'-联苯基-4-基)羰基]吡咯烷-3-酮O-甲氧肟等，以改善子宫内膜的接受性，并减少例如体外受精（IVF）和单精子细胞内注射（ICSI）胚胎移植程序后胚胎着床失败和流产的可能性。(式I)
• [EN] NOVEL COMPOUNDS<br/>[FR] PIPERAZINEDIONES UTILISES EN TANT QU'ANTAGONISTES DU RECEPTEUR DE L'OXYTOCINE
  申请人：GLAXO GROUP LTD

  公开号：WO2006000399A1

  公开（公告）日：2006-01-05

  Compounds of formula (I) wherein R1 is 2-indanyl, R2 is 1-methylpropyl, R3 is a group selected from 2, 6-dimethyl-3-pyridyl or 4,6-dimethyl-3-pyridyl, R4 represents methyl and R5 represents hydrogen or methyl or, R4 and R5 together with the nitrogen atom to which they are attached represent morpholino and pharmaceutically acceptable derivatives thereof are described, as are processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine, particularly their use as oxytocin antagonists.

  化合物的公式(I)，其中R1是2-茚基，R2是1-甲基丙基，R3是从2,6-二甲基-3-吡啶基或4,6-二甲基-3-吡啶基中选择的基团，R4代表甲基，R5代表氢或甲基或者，R4和R5与它们连接的氮原子一起代表吗啡啉基团及其药用可接受的衍生物，描述了它们的制备过程，含有它们的药物组合物以及它们在医学中的用途，特别是作为催产素拮抗剂的用途。
• [EN] NOVEL CRYSTALLINE FORMS OF (3R,6R) -3- (2, 3 -DIHYDRO- 1H- INDEN- 2 -YL) - 1 - [ (1R) - 1 - (2, 6 - DIMETHYL - 3 - PYRIDINYL) - 2 - (4 -MORPHOLINYL) -2-OXOETHYL] -6- [(1S) - 1 -METHYLPROPYL] -2,5- PIPERAZINEDIONE<br/>[FR] NOUVELLES FORMES CRISTALLINES DE (3R,6R) -3- (2, 3 -DIHYDRO- 1H- INDEN- 2 -YL) - 1 - [ (1R) - 1 - (2, 6 - DIMÉTHYL - 3 - PYRIDINYL) - 2 - (4 -MORPHOLINYL) -2-OXOÉTHYL] -6- [(1S) - 1 -MÉTHYLPROPYL] -2,5- PIPÉRAZINEDIONE
  申请人：GLAXO GROUP LTD

  公开号：WO2011051814A1

  公开（公告）日：2011-05-05

  Disclosed are crystalline forms of (3R, 6R)-3-(2,3-dihydro-1 H-inden-2-yl)-1-[(1 R)- 1-(2,6-dimethyl-3-pyridinyl)-2-(4-morpholinyl)-2-oxoethyl]-6-[(1 S)-1-methylpropyl]-2,5- piperazinedione benzenesulfonate salt and pharmaceutical compositions thereof. Also disclosed are processes for the preparation the above compounds and methods for use thereof.

  揭示了（3R, 6R）-3-（2,3-二氢-1 H-茚-2-基）-1-[(1 R)-1-(2,6-二甲基-3-吡啶基)-2-(4-吗啉基)-2-羰基乙基]-6-[(1 S)-1-甲基丙基]-2,5-哌嗪二酮苯磺酸盐的结晶形式及其制药组合物。还揭示了上述化合物的制备过程和使用方法。
• [EN] BIOMARKERS FOR OXYTOCIN RECEPTOR ANTAGONIST THERAPY<br/>[FR] BIOMARQUEURS POUR UNE THÉRAPIE PAR ANTAGONISTE DU RÉCEPTEUR DE L'OXYTOCINE
  申请人：OBSEVA SA

  公开号：WO2021160597A1

  公开（公告）日：2021-08-19

  The disclosure provides compositions and methods for determining the propensity of a subject (e.g., a female human subject) undergoing embryo transfer therapy to benefit from administration of an oxytocin receptor antagonist, as well as for treating such patients accordingly. Using the compositions and methods of the disclosure, a subject undergoing embryo transfer therapy may be selected for treatment with an oxytocin receptor antagonist on the basis of a pre-treatment gene signature. Additionally or alternatively, a subject that is undergoing embryo transfer therapy and that has been administered an oxytocin receptor antagonist may be monitored following treatment to determine whether the subject is responding to the oxytocin receptor antagonist or if subsequent dosing is desirable. Exemplary oxytocin receptor antagonists useful in conjunction with the compositions and methods of the disclosure include pyrrolidin-3-one oxime compounds, such as (3Z,5S)-5-(hydroxymethyl)-1-[(2'-methyl- 1,1'-biphenyl-4-yl)carbonyl]pyrrolidin-3-one O-methyloxime, among others.

  本发明提供了用于确定接受胚胎移植治疗的受试者（例如女性受试者）是否有从使用催产素受体拮抗剂治疗中获益的倾向的组合物和方法，以及相应地治疗这些患者的方法。利用本发明的组合物和方法，可基于预处理基因签名选择接受胚胎移植治疗的受试者进行催产素受体拮抗剂治疗。此外，也可以在给予催产素受体拮抗剂治疗后，对接受胚胎移植治疗的受试者进行监测，以确定受试者是否对催产素受体拮抗剂做出反应或是否需要随后的剂量。本发明的组合物和方法中有用的催产素受体拮抗剂包括吡咯烷-3-酮肟化合物，例如（3Z，5S）-5-（羟甲基）-1-[(2'-甲基-1,1'-联苯基)羰基]吡咯烷-3-酮-O-甲氧基肟等。
• Novel compounds
  申请人：Borthwick Alan David

  公开号：US20090247541A1

  公开（公告）日：2009-10-01

  Compounds of formula (I) wherein R 1 is 2-indanyl, R 2 is 1-methylpropyl, R 3 is a group selected from 2,6-dimethyl-3-pyridyl or 4,6-dimethyl-3-pyridyl, R 4 represents methyl and R 5 represents hydrogen or methyl or, R 4 and R 5 together with the nitrogen atom to which they are attached represent morpholino and pharmaceutically acceptable derivatives thereof are described, as are processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use in medicine, particularly their use as oxytocin antagonists.

  化合物的公式（I），其中R1为2-吲哚基，R2为1-甲基丙基，R3为从2,6-二甲基-3-吡啶基或4,6-二甲基-3-吡啶基中选择的基团，R4代表甲基，R5代表氢或甲基或R4和R5与它们连接的氮原子一起代表吗啡啡诺，以及其制备过程，含有它们的制药组合物和它们在医学上的用途，特别是它们作为催产素拮抗剂的用途。