17-amino-18-chloro-2-oxo-2,3,11,12,13,14-hexahydro-1H,10H-8,4-epiazeno-9,15,1,3,6-benzodioxatriazacycloheptadecine-7-carbonitrile | 865714-89-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: 17-amino-18-chloro-2-oxo-2,3,11,12,13,14-hexahydro-1H,10H-8,4-epiazeno-9,15,1,3,6-benzodioxatriazacycloheptadecine-7-carbonitrile
• 英文别名: 8-Amino-7-chloro-3-oxo-11,17-dioxa-2,4,20,22-tetraazatricyclo[16.3.1.0^{5,10}]docosa-1(21),5(10),6,8,18(22),19-hexaene-19-carbonitrile；8-amino-7-chloro-3-oxo-11,17-dioxa-2,4,20,22-tetrazatricyclo[16.3.1.05,10]docosa-1(21),5(10),6,8,18(22),19-hexaene-19-carbonitrile
• CAS: 865714-89-2
• 化学式: C₁₇H₁₇ClN₆O₃
• 分子量: 388.813
• InChiKey: UCCBARCDWWSAOR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  135
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  17-amino-18-chloro-2-oxo-2,3,11,12,13,14-hexahydro-1H,10H-8,4-epiazeno-9,15,1,3,6-benzodioxatriazacycloheptadecine-7-carbonitrile 在 吡啶 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 1.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  有效的和选择性的大环检查点激酶1抑制剂的基于结构的设计，合成和生物学评估。

  摘要：

  基于尿素检查点激酶1（Chk1）配合物的晶体学分析和分子建模，设计了一类大环Chk1抑制剂并评估了其生物学活性。以Grubbs复分解大环化为关键步骤，开发了一种有效的大环脲合成方法。结构-活性关系研究表明，大环化保留了全部的Chk1抑制活性，并且苯环的4位可以耐受各种各样的取代基。这些新颖的Chk1抑制剂对超过70种激酶具有优异的选择性。化合物5b，5c，5f，15、16d，17g，17h，17k，18d和22被确定为理想的Chk1抑制剂，它显示出很少或没有单药活性，但显着增强了破坏DNA的抗肿瘤药阿霉素和喜树碱的细胞毒性。这些新颖的Chk1抑制剂消除了阿霉素诱导的G2和喜树碱诱导的S检查点停滞，证实了其有效的生物学活性是通过Chk1抑制作用基于机制的。

  DOI：

  10.1021/jm061247v
• 作为产物：
  描述：

  (13Z)-8-amino-7-chloro-3-oxo-11,17-dioxa-2,4,20,22-tetrazatricyclo[16.3.1.05,10]docosa-1(21),5(10),6,8,13,18(22),19-heptaene-19-carbonitrile 在 palladium on activated charcoal 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 以80%的产率得到17-amino-18-chloro-2-oxo-2,3,11,12,13,14-hexahydro-1H,10H-8,4-epiazeno-9,15,1,3,6-benzodioxatriazacycloheptadecine-7-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of Macrocyclic Urea Kinase Inhibitors

  摘要：

  开发了一条高效且收敛的合成路线，用于制备一类新型基于尿素的巨环激酶抑制剂。该合成方法的特色是通过使用关键的氨基甲酸酯中间体实现高效的尿素形成，并通过顺畅的环合烯烃复分解反应。此外，还研究了在这种复杂的巨环体系中所得烯烃的氢化反应。

  DOI：

  10.1055/s-2007-991083

文献信息

• Macrocyclic kinase inhibitors
  申请人：Lin Nan-Horng

  公开号：US20050215556A1

  公开（公告）日：2005-09-29

  Compounds having the formula are useful for inhibiting protein kinases. Also disclosed are methods of making the compounds, compositions containing the compounds, and methods of treatment using the compounds.

  具有以下化学式的化合物对抑制蛋白激酶很有用。还公开了制备这些化合物的方法、含有这些化合物的组合物，以及使用这些化合物进行治疗的方法。
• Synthesis of Macrocyclic Urea Kinase Inhibitors
  作者：Zhi-Fu Tao、Thomas Sowin、Nan-Horng Lin

  DOI：10.1055/s-2007-991083

  日期：——

  An efficient and convergent route was developed for the synthesis of a novel class of urea-based macrocyclic kinase inhibitors. The synthesis is featured with an efficient urea formation by using a key carbamate intermediate and with a smooth ring-closure olefin metathesis. Furthermore, the hydrogenations of the resulting olefins were investigated in this complex macrocyclic ring system.

  开发了一条高效且收敛的合成路线，用于制备一类新型基于尿素的巨环激酶抑制剂。该合成方法的特色是通过使用关键的氨基甲酸酯中间体实现高效的尿素形成，并通过顺畅的环合烯烃复分解反应。此外，还研究了在这种复杂的巨环体系中所得烯烃的氢化反应。
• Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Potent and Selective Macrocyclic Checkpoint Kinase 1 Inhibitors
  作者：Zhi-Fu Tao、Le Wang、Kent D. Stewart、Zehan Chen、Wendy Gu、Mai-Ha Bui、Philip Merta、Haiying Zhang、Peter Kovar、Eric Johnson、Chang Park、Russell Judge、Saul Rosenberg、Thomas Sowin、Nan-Horng Lin

  DOI：10.1021/jm061247v

  日期：2007.4.1

  Based on the crystallographic analysis of a urea-checkpoint kinase 1 (Chk1) complex and molecular modeling, a class of macrocyclic Chk1 inhibitors were designed and their biological activities were evaluated. An efficient synthetic methodology for macrocyclic ureas was developed with Grubbs metathesis macrocyclization as the key step. The structure-activity relationship studies demonstrated that the

  基于尿素检查点激酶1（Chk1）配合物的晶体学分析和分子建模，设计了一类大环Chk1抑制剂并评估了其生物学活性。以Grubbs复分解大环化为关键步骤，开发了一种有效的大环脲合成方法。结构-活性关系研究表明，大环化保留了全部的Chk1抑制活性，并且苯环的4位可以耐受各种各样的取代基。这些新颖的Chk1抑制剂对超过70种激酶具有优异的选择性。化合物5b，5c，5f，15、16d，17g，17h，17k，18d和22被确定为理想的Chk1抑制剂，它显示出很少或没有单药活性，但显着增强了破坏DNA的抗肿瘤药阿霉素和喜树碱的细胞毒性。这些新颖的Chk1抑制剂消除了阿霉素诱导的G2和喜树碱诱导的S检查点停滞，证实了其有效的生物学活性是通过Chk1抑制作用基于机制的。