(6R)-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin dihydrochloride | 69056-38-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 蝶啶及其衍生物
• 英文名称: (6R)-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin dihydrochloride
• 英文别名: sapropterin dihydrochloride；(6R)-2-amino-6-[(1R,2S)-1,2-dihydroxypropyl]-5,6,7,8-tetrahydro-3H-pteridin-4-one;hydrochloride
• CAS: 69056-38-8
• 化学式: C₉H₁₅N₅O₃*2ClH
• 分子量: 314.172
• InChiKey: LUJOSUPKSLRJME-ZUOBHZEMSA-N

物化性质

• 熔点：
  245-246° (dec)
• 比旋光度：
  D25 -6.81° (c = 0.665 in 0.1 M HCl)
• 溶解度：
  水，无氧：可溶 19.60 - 20.40mg/mL，清澈至轻微浑浊，无色至淡黄色
• 稳定性/保质期：
  在常温常压下稳定，应远离氧化剂。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.28
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  132
• 氢给体数：
  7
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• 海关编码：
  2933990090
• RTECS号：
  UO3516500
• 危险标志：
  GHS07
• 危险性描述：
  H302
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 储存条件：
  存放在密封容器内，并在-20°C下保存。

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: (6R)-5,6,7,8-Tetrahydrobiopterin dihydrochloride
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
(6R)-BH4
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
急性毒性, 经口 (类别 4)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 警告
危险申明
H302 吞咽有害。
警告申明
预防措施
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
事故响应
P301 + P312 如果吞咽并觉不适: 立即呼叫解毒中心或就医。
P330 漱口。
废弃处置
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: (6R)-BH4
别名
: C9H15N5O3 · 2HCl
分子式
: 314.17 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
Tetrahydrobiopterin dihydrochloride
<=100%
化学文摘登记号(CAS 69056-38-8
No.)

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物, 氯化氢气体
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
使用个人防护用品。 避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 保证充分的通风。 避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
收集和处置时不要产生粉尘。 扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 避免形成粉尘和气溶胶。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。一般性的防火保护措施。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： -20 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
根据良好的工业卫生和安全规范进行操作。 休息前和工作结束时洗手。
个体防护设备
眼/面保护
带有防护边罩的安全眼镜符合 EN166要求请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟)
检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
身体保护
全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
如须暴露于有害环境中,请使用P95型(美国)或P1型(欧盟 英国
143)防微粒呼吸器。如需更高级别防护,请使用OV/AG/P99型(美国)或ABEK-P2型 (欧盟 英国 143)
防毒罐。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
半数致死剂量 (LD50) 经口 - 大鼠 - 1,000 mg/kg
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞致突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 误吞对人体有害。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: UO3516500

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
联系专业的拥有废弃物处理执照的机构来处理此物质。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

沙丙蝶呤简介

沙丙蝶呤，又称四氢生物蝶呤（BH4），是一种天然存在的蝶呤家族的生物碱。它也可以以嘧啶环的其他互变异构形式存在，并可用作有机试剂。

制备过程 二乙酰基生物蝶呤的水解

在室温下（20-25℃），将约50克（相当于155毫摩尔）二乙酰基生物蝶呤溶解于1-丁醇（128毫升）中，然后加入200毫升蒸馏水和26克二乙胺（355毫摩尔）。在40℃下搅拌混合物16小时。通过高效液相色谱法（HPLC）检测，确保该混合物中的二乙酰基生物蝶呤含量低于5%。

随后，在无搅拌条件下使水相和有机相分离，并收集水层。接着，在60℃下将有机层与160毫升蒸馏水混合作用一小时以进一步分相，再次收集水层。通过Vitacel（2克）过滤混合的水层，使用2×36毫升的蒸馏水洗涤滤饼。

生物蝶呤的氢化

在25℃下，用三乙胺处理上述步骤中含生物蝶呤的水溶液以调节pH值至11.2。随后，在铂黑（1.2克）悬浮于20毫升蒸馏水中形成的浆液加入到该混合物后，将其转移至高压灭菌器内。用氮气和氢气多次吹扫（3×2巴氮气，3×35巴氢气），在35巴的氢压下以1,000转/分钟搅拌23小时。

通过HPLC检测，确保该混合物中的生物蝶呤含量低于1%，7,8-二氢生物蝶呤含量低于8%。用氮气吹扫后过滤除去铂催化剂。为提高四氢生物蝶呤在溶液中的稳定性，在室温下缓慢加入约100毫升的33%盐酸降低滤液pH值至小于1.0。

“粗”(6R)-5,6,7,8-四氢生物蝶呤二盐酸盐的分离

通过减压蒸馏（50-200毫巴，40-60℃）去除约375毫升水（共沸蒸馏除去在水解二乙酰基生物蝶呤和随后酸化过程中产生的醋酸），浓缩含“粗”(6R)-5,6,7,8-四氢生物蝶呤二盐酸盐的酸性水溶液。

加入58毫升乙醇，通过卡-菲二氏法（Karl-Fischer）测定该混合物的含水量不超过23%。在60℃下加入额外200毫升乙醇和58毫升1-丁醇后，同样在60℃下搅拌一小时，冷却至35℃并继续搅拌六小时以促进“粗”(6R)-5,6,7,8-四氢生物蝶呤二盐酸盐结晶。过滤产物，并用2×25毫升乙醇洗涤。

生物活性

Sapropterin Dihydrochloride（Tetrahydrobiopterin，R-THBP）是一种合成的四氢生物蝶呤二盐酸盐，是苯丙氨酸羟化酶的激活剂。其天然辅因子作用包括促进苯丙氨酸羟化酶、酪氨酸羟化酶、色氨酸羟化酶和一氧化氮合成酶的功能。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (6R)-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin dihydrochloride 在 双氧水 、 potassium iodide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 0.08h， 以64%的产率得到[6R-[6R*(1R*,2S*)]]-2-氨基-6-(1,2-二羟基丙基)-6,7-二氢-4(1H)-蝶啶酮单盐酸盐
  参考文献：
  名称：

  Quinonoid dihydrobiopterin, an important metabolic intermediate of biopterin cofactor in the aromatic hydroxylation of amino acids

  摘要：

  DOI：

  10.1016/s0040-4039(00)84047-2
• 作为产物：
  描述：

  L-生物蝶呤 在 potassium carbonate 、 platinum(IV) oxide 、 氢气 作用下， 以 水 为溶剂， 20.0 ℃ 、4.0 MPa 条件下， 反应 30.0h， 以90%的产率得到(6R)-5,6,7,8-tetrahydrobiopterin dihydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF SAPROPTERIN DIHYDROCHLORIDE AND ITS KEY INTERMEDIATE, L-BIOPTERIN
  [FR] NOUVEAU PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE DICHLORHYDRATE DE SAPROPTÉRINE ET DE SON INTERMÉDIAIRE CLÉ, LA L-BIOPTÉRINE

  摘要：

  本发明涉及一种新型用于制备化学式（1）的硫酚托普特林二盐酸盐和其关键中间体化学式（2）的L-赤鼻酚的工艺。该现有工艺是一种简单且经济可行的工艺，用于商业生产化学式（1）的硫酚托普特林二盐酸盐和其关键中间体化学式（2）的L-赤鼻酚。

  公开号：

  WO2016189542A1

文献信息

• METHOD FOR SYNTHESIZING SAPROPTERIN DIHYDROCHLORIDE
  申请人：ASYMCHEM LABORATORIES (TIANJIN)CO., LTD.

  公开号：US20150119573A1

  公开（公告）日：2015-04-30

  Disclosed is a method for synthesizing sapropterin dihydrochloride. The present disclosure reduces a synthesis route of the sapropterin dihydrochloride, and resolves a racemate intermediate or an intermediate having a low antimer isomerism value by using a chiral resolving reagent, thereby obtaining an intermediate having a high antimer isomerism value. Raw materials are cheap and readily available, and the cost is significantly reduced, hence providing an effective scheme for mass industrial production of the sapropterin dihydrochloride.

  公开了一种合成盐酸沙普曲酮的方法。本公开通过使用手性分离试剂减少了盐酸沙普曲酮的合成路线，并解决了一个具有低对映异构体值的混合物中间体或中间体，从而获得一个具有高对映异构体值的中间体。原材料价格便宜且易得，成本显著降低，因此为盐酸沙普曲酮的大规模工业生产提供了有效方案。
• METHOD OF SYNTHESIZING TETRAHYDROBIOPTERIN
  申请人：Henderson Mark

  公开号：US20090198055A1

  公开（公告）日：2009-08-06

  The present disclosure provides a method that efficiently produces (6R)-tetrahydrobiopterin in high yield and purity. The method includes the step of hydrolyzing diacetylbiopterin to biopterin under basic conditions in a biphasic mixture comprising an organic phase and an aqueous phase. After substantially complete hydrolysis of diacetylbiopterin, the aqueous phase containing biopterin can be separated from the organic phase containing most of the organic impurities, which avoids the time-consuming step of isolating biopterin as a solid. The aqueous solution containing biopterin is stereoselectively hydrogenated to (6R)-tetrahydrobiopterin under basic conditions and high hydrogen pressure in the presence of a metal catalyst (e.g., a platinum catalyst). To improve the purification of an acid addition salt of (6R)-tetrahydrobiopterin (e.g., (6R)-tetrahydrobiopterin dihydrochloride), any residual salts (e.g., sodium salts) in the aqueous solution after the hydrogenation reaction can be removed by contacting the aqueous solution with an ion (e.g., cation) exchange resin or column. Alternatively, removal of residual salts from the aqueous solution can be omitted if an organic amine (e.g., diethylamine or triethylamine) rather than an inorganic base is used in the hydrolysis and/or hydrogenation reactions.

  本公开提供了一种高效地在高产率和纯度下生产(6R)-四氢生物蝶啶的方法。该方法包括在包含有机相和水相的两相混合物中，在碱性条件下水解二乙酰生物蝶啶至生物蝶啶的步骤。在二乙酰生物蝶啶基本完全水解后，含有生物蝶啶的水相可以与含有大部分有机杂质的有机相分离，避免了将生物蝶啶分离为固体的耗时步骤。含有生物蝶啶的水溶液在碱性条件和高氢压下，在金属催化剂的存在下（例如，铂催化剂）立体选择性地氢化为(6R)-四氢生物蝶啶。为了提高对(6R)-四氢生物蝶啶的酸盐（例如，(6R)-四氢生物蝶啶二盐酸盐）的纯化，可以通过将氢化反应后水溶液中的任何残留盐（例如，钠盐）与离子（例如，阳离子）交换树脂或柱接触来去除。另外，如果在水解和/或氢化反应中使用有机胺（例如，二乙胺或三乙胺）而不是无机碱，则可以省略从水溶液中去除残留盐的步骤。
• Method for producing L-biopterin
  申请人：Tazawa Shinnosuke

  公开号：US20060142573A1

  公开（公告）日：2006-06-29

  To provide a method for producing L-biopterin on a large industrial scale by using a reagent which is inexpensive and easy to handle, without requiring a use of any particular equipment or plants.

  通过使用价格便宜且易于处理的试剂，在不需要使用任何特殊设备或工厂的情况下，为大规模工业生产L-生物蝶啶提供一种方法。
• 一种生物蝶呤的化学合成及纯化方法
  申请人：北京启慧生物医药有限公司

  公开号：CN110872293A

  公开（公告）日：2020-03-10

  本发明提供一种盐酸沙丙蝶呤的合成及纯化方法，以二乙酰基生物蝶呤为原料，在碱性条件下水解，经萃取、氢化、调酸后得到沙丙蝶呤粗品，再经混合溶液重结晶后得到沙丙蝶呤精制品。本发明所提供的盐酸沙丙蝶呤制备方法，水解反应时间短，后处理简单、高效，所得到的生物蝶呤水溶液纯度高。该方法所使用的溶剂环境友好、生产周期短、成本低，适合于工业化生产。
• PREPARATION PROCESS OF (6R)-TETRAHYDROBIOPTERIN HYDROCHLORIDE
  申请人：Wang Zhen

  公开号：US20130197222A1

  公开（公告）日：2013-08-01

  A preparation process of (6R)-tetrahydrobiopterin hydrochloride is provided, which comprises hydrogenating L-biopterin in the presence of a catalyst of Pt group metal in the basic substrate containing solvent, potassium hydroxide and potassium dihydrogen phosphate to obtain (6R)-tetrahydrobiopterin hydrochloride, wherein the pH value of the basic substrate is controlled by potassium hydroxide and potassium dihydrogen phosphate in the range of about 10 to about 13.

  提供了(6R)-四氢生物蝶啶盐酸盐的制备过程，包括在含有催化剂Pt族金属的碱性底物中氢化L-生物蝶啶，得到(6R)-四氢生物蝶啶盐酸盐，其中碱性底物的pH值由氢氧化钾和磷酸氢二氢钾控制在大约10至13之间的范围内。