cis-diammine(1,1-cyclobutanedicarboxylato) platinum(II) | 41575-94-4

• 物质功能分类: 原料药 - 抗肿瘤药 - 其它抗肿瘤药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: cis-diammine(1,1-cyclobutanedicarboxylato) platinum(II)
• 英文别名: 1,1-Cyclobutanedicarboxylatodiammineplatinum (cento) (Carboplatin)；azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+)
• CAS: 41575-94-4
• 化学式: C₆H₁₂N₂O₄Pt
• 分子量: 371.252
• InChiKey: VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  228-230°C
• 溶解度：
  微溶于水，极微溶于丙酮和乙醇（96%）。
• 颜色/状态：
  White crystals
• 稳定性/保质期：

  The manufacturer states that constituted solns are stable for 8 hr at a room temp not exceeding 25 °C. However, other information indicates that the drug may be stable for a much longer time. At a concn of 15 mg/ml in sterile water for injection or at concns of 2 & 0.5 mg/ml in dextrose 5% in water, no decomp occurs in 24 hr at 22-25 °C. Aqueous solns of 10 mg/ml prefilled into plastic syringes exhibited no decomp in 5 days at 4 °C & only a 3% loss in 24 hr at 37 °C.

• 分解：
  When heated to decomposition it emits toxic fumes of /nitrogen oxides/.

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.76
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  76.6
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

ADMET

毒理性

• 肝毒性

轻度和暂时性的血清转氨酶水平升高在多达三分之一的接受卡铂治疗的病人中可以发现。然而，临床上明显的卡铂引起的急性肝损伤极为罕见，这种损伤的特征尚未被很好地定义。此外，卡铂与其他烷化剂联合使用，在高剂量的条件下，用于造血干细胞移植的预处理方案中，可能与窦道阻塞综合症的发生有关，这种综合症可能很严重，并导致急性肝衰竭。窦道阻塞综合症的发病通常在移植后的10到20天内，表现为右上象限疼痛、肝脏压痛、体重增加、水肿和腹水，随后出现黄疸。卡铂在这些窦道阻塞综合症病例中的作用尚未被很好地定义。 卡铂通常与其他抗肿瘤药物联合使用，这些联合使用时发生的不良事件并不总能归因于卡铂。在这方面，有报道称在接受包括卡铂和其他铂配合物（如顺铂和奥沙利铂）的化疗方案后，出现了乙型肝炎的再激活、急性肝坏死、窦道阻塞综合症和严重的高氨血症昏迷（无肝损伤）的个别病例。在大多数这些情况下，很难确定卡铂在造成损伤中的具体作用。 可能性评分：D（可能是临床上明显肝损伤的原因）。

Mild and transient elevations in serum aminotransferase levels are found in up to one-third of patients taking carboplatin. However, clinically apparent acute liver injury from carboplatin is extremely rare and the characteristics of such injury have not been well defined. In addition, carboplatin has been used in combination with other alkylating agents in high doses in conditioning regimens in preparation of hematopoietic cell transplantation which may be associated with instances of sinusoidal obstruction syndrome, which can be severe and lead to acute liver failure. Onset of sinusoidal obstruction syndrome is generally within 10 to 20 days of transplantation and presents with right upper quadrant pain, hepatic tenderness, weight gain, edema and ascites, followed by jaundice. The role of carboplatin in causing these cases of sinusoidal obstruction syndrome has not been well defined. Carboplatin is usually given in combination with other antineoplastic agents and adverse events that occur with these combinations cannot always be attributed to carboplatin. In this regard, individual case reports of reactivation of hepatitis B, acute hepatic necrosis, sinusoidal obstruction syndrome and severe hyperammonemic coma (without liver injury) have been described after chemotherapeutic regimens that include carboplatin and other platinum coordination complexes such as cisplatin and oxaliplatin. In most of these instances, it is difficult to assign a specific role for carboplatin in causing the injury. Likelihood score: D (possible cause of clinically apparent liver injury).

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物的名称：卡铂

Compound:carboplatin

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：较少的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重性等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

更高百分比的卡铂剂量通过尿液排出，而不是顺铂，并且大部分剂量在注射后的最初24小时内排出。

A higher percentage of a dose of carboplatin is excreted in the urine than cisplatin & most of the dose is excreted during the initial 24 hr after injection.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S22,S26,S36/37/39,S45,S53
• 危险类别码：
  R20/21,R42/43,R46,R61
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2843900030
• 危险品运输编号：
  UN 2811
• 危险标志：
  GHS07,GHS08
• 危险性描述：
  H302 + H312 + H332,H317,H334,H340,H360
• 危险性防范说明：
  P201,P261,P280,P308 + P313

制备方法与用途

化学性质与物理特性

• 外观和形态：白色絮状疏松粉末或海绵样块状物。
• 溶解性：易溶于水。
• 稳定性：遇光易分解。
• 生物活性：
  • 急性毒性（小鼠，腹腔注射）LD50: 150 mg/kg
  • 急性毒性（大鼠，静脉注射）LD50: 85 mg/kg

化学合成方法

卡铂的制备涉及以下几个步骤：

1. 顺碘氨铂的制备：氯铂酸钾与盐酸肼及碘化钾反应生成顺碘氨铂。此产物可通过二甲基甲酰胺和乙醇的混合液重结晶来提纯。
2. 卡铂的合成：
   • 将得到的顺碘氨铂溶于水中，缓缓加入硫酸银，在20～25℃下反应约2小时。
   • 反应完成后，过滤不溶物，并将滤液在室温条件下与1, 1-环丁烷二羧酸钡反应3～4小时后静置12小时以上。
   • 过滤并蒸干滤液，获得固体产物。该固体需用水及95%乙醇洗涤，并于约60℃下干燥。

医学应用

卡铂作为第二代铂类抗癌药物，在医学上主要用于以下几种肿瘤：

• 卵巢癌：有效率为65%
• 睾丸癌
• 小细胞肺癌：有效率为41%
• 头颈部鳞状上皮癌：缓解率为27%

此外，卡铂还可用作放射增敏剂，在缺氧条件下相较于顺铂更强。

安全性与副作用

• 常见副作用：

  • 骨髓抑制（尤其是血小板减少）是最主要的毒性反应
  • 恶心和呕吐（通常延迟出现）
  • 脱发
  • 常见肝功能异常

• 较少见的副作用：

  • 过敏反应
  • 口腔炎
  • “流感样”综合征

特殊注意事项与临床评价

1. 卡铂的肾毒性低于顺铂，因此治疗前不需要大量水化。
2. 使用氨基糖苷类抗生素同时使用卡铂可能会增加肾功能衰竭和听力损失的风险。
3. 需要密切监测血象，并准备相应的支持疗法以应对骨髓抑制现象。

过敏反应处理

如果患者出现过敏反应，应立即停止用药。轻至中度的过敏反应可通过停药或使用激素治疗来控制症状；而对于严重过敏反应，则需要更积极的支持和对症治疗措施，包括升压药物、呼吸机辅助等。

生产方法总结

卡铂主要通过合成顺碘氨铂作为中间体，再与1, 1-环丁烷二羧酸钡在适当条件下进行进一步反应而制备。该过程需严格控制温度及时间以确保产物纯度和收率。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1,1-环丁基二甲酸 、 cis-diammine(1,1-cyclobutanedicarboxylato) platinum(II) 以93.2的产率得到(DCP)双环铂
  参考文献：
  名称：

  Process for the Preparation of Dicycloplatin

  摘要：

  本发明涉及一种在温和反应条件下快速制备二环铂的过程。该过程具有可重复性，易于扩大规模进行工业应用。

  公开号：

  US20160297842A1
• 作为产物：
  描述：

  1,1-Cyclobutanedicarboxylic Acid Disodium Salt 、 Platinum(4+) nitrate azanide--water (1/2/2/2) 在 1,1-Cyclobutanedicarboxylic Acid Disodium Salt 作用下， 以96.5的产率得到cis-diammine(1,1-cyclobutanedicarboxylato) platinum(II)
  参考文献：
  名称：

  ORGANOMETALLIC COMPOUND

  摘要：

  本专利申请涉及一种新型有机金属化合物，其制备过程以及其用途。

  公开号：

  US20180055810A1

文献信息

• 一种合成抗肿瘤药物卡铂的新方法
  申请人：昆明贵研药业有限公司

  公开号：CN101475600A

  公开（公告）日：2009-07-08

  本发明涉及抗肿瘤药物卡铂H 12 C 6 O 4 N 2 Pt的制备方法，工艺流程以顺式－二碘二氨合铂(II)为反应物，加水搅拌均匀，水浴加热至50～60℃，避光，缓慢加入1，1－环丁烷二羧酸亚汞(Hg 2 CBDCA)，反应8～10小时后过滤，滤液减压浓缩得到卡铂固体。摩尔比Pt(NH 3 ) 2 I 2 ∶Hg 2 CBDCA＝1∶1，本发明的卡铂制备方法流程短，避免了杂质Ag + 的引入，同时HgI的溶度积小，易除尽，目标产物收率高，达80％以上。(用CBDCA代替1，1－环丁烷二羧酸根)。
• 一种抗肿瘤药物卡铂的制备方法
  申请人：上海金和生物技术有限公司

  公开号：CN103739631A

  公开（公告）日：2014-04-23

  本发明公开了一种抗肿瘤药物卡铂的制备方法，是以四氯亚铂酸钾为初始原料，四氯亚铂酸钾与碘化钾反应生成四碘亚铂酸钾，四碘亚铂酸钾与自制氨水反应制得顺式-二碘二胺合铂，顺式-二碘二胺合铂与硝酸亚铜反应得到铂的硝酸盐中间体，所得中间体与环丁二羧酸钠反应制得卡铂，四氯亚铂酸钾∶碘化钾∶硝酸亚铜∶环丁二羧酸钠的质量比为3∶(5.4～5.6)∶(1.55～1.6)∶2.06。采用本发明制备方法所得卡铂的收率高达95%以上，产品纯度高达99.9%，重金属离子极低，降低了产品的毒副作用，杂质控制良好，总杂质≤0.1%，最大单个杂质≤0.04%；本发明提供了一种新的抗肿瘤药物卡铂的制备方法。
• Verfahren zur Herstellung von Carboplatin
  申请人：Umicore AG & Co. KG

  公开号：EP2913336A1

  公开（公告）日：2015-09-02

  Das vorliegende Verfahren wird bereit gestellt um für pharmazeutische Zwecke geeignetes Carboplatin herzustellen, welches einen niedrigen Silbergehalt aufweist.

  这种方法是为了生产适合制药用途的卡铂而提供的，该卡铂具有低银含量。
• 一种微波催化合成双环铂的方法
  申请人：江苏大红鹰恒顺药业有限公司

  公开号：CN106995467A

  公开（公告）日：2017-08-01

  本发明公开了一种微波催化合成双环铂的方法，它是将卡铂与相应比例的1，1‑环丁烷二羧酸和溶剂混合；所述卡铂：1，1‑环丁烷二羧酸的摩尔比为1：1～1.5，在微波中反应9分钟，控温在30℃，然后在35℃减压浓缩，并用乙醇洗涤滤饼，真空干燥后得双环铂。本发明公开的方法具有操作方便，反应条件温和，反应时间短，再现性高以及产品纯度高的优点。

表征谱图