ethyl 2-[(1R,3R)-3-{[N-(tert-butoxycarbonyl)-L-isoleucyl](methyl)amino}-1-hydroxy-4-methylpentyl]-1,3-thiazole-4-carboxylate | 1032072-47-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: ethyl 2-[(1R,3R)-3-{[N-(tert-butoxycarbonyl)-L-isoleucyl](methyl)amino}-1-hydroxy-4-methylpentyl]-1,3-thiazole-4-carboxylate
• 英文别名: ethyl 2-((1R,3R)-3-((2S,3S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-N,3-dimethylpentanamido)-1-hydroxy-4-methylpentyl)thiazole-4-carboxylate；(-)-2-((1R,3R)-3-[(2S,3S)-(2-tert-Butoxycarbonylamino-3-methylpentanoyl)methylamino]-1-hydroxy-4-methylpentyl)thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester；ethyl 2-[(1R,3R)-1-hydroxy-4-methyl-3-[methyl-[(2S,3S)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoyl]amino]pentyl]-1,3-thiazole-4-carboxylate
• CAS: 1032072-47-1
• 化学式: C₂₄H₄₁N₃O₆S
• 分子量: 499.672
• InChiKey: XTADFVLISDXGHK-AITUJVMLSA-N

物化性质

• 沸点：
  617.1±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.135±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  146
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ethyl 2-[(1R,3R)-3-{[N-(tert-butoxycarbonyl)-L-isoleucyl](methyl)amino}-1-hydroxy-4-methylpentyl]-1,3-thiazole-4-carboxylate 在 吡啶 、 lithium hydroxide monohydrate 、 水 、 O-(1,2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 2-((1R,3R)-1-acetoxy-3-((2S,3S)-N,3-dimethyl-2-((R)-1-methylpiperidine-2-carboxamido)pentanamido)-4-methylpentyl)thiazole-4-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  [EN] TUBULYSIN ANALOGS AND METHODS FOR THEIR PREPARATION
  [FR] ANALOGUES DE LA TUBULYSINE ET LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION

  摘要：

  本发明涉及新的细胞毒性的管素类似物和衍生物，以及它们的抗体药物偶联物，以及使用它们治疗包括癌症在内的医疗状况的方法。

  公开号：

  WO2017134547A1
• 作为产物：
  描述：

  ethyl 2-((1R,3R)-3-((S)-1,1-dimethylethylsulfinamido)-1-hydroxy-4-methylpentyl)thiazole-4-carboxylate 在 盐酸 、 4-甲基苯磺酸吡啶 、 sodium cyanoborohydride 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 ethyl 2-[(1R,3R)-3-{[N-(tert-butoxycarbonyl)-L-isoleucyl](methyl)amino}-1-hydroxy-4-methylpentyl]-1,3-thiazole-4-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  [EN] TUBULYSIN ANALOGS AND METHODS FOR THEIR PREPARATION
  [FR] ANALOGUES DE LA TUBULYSINE ET LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION

  摘要：

  本发明涉及新的细胞毒性的管素类似物和衍生物，以及它们的抗体药物偶联物，以及使用它们治疗包括癌症在内的医疗状况的方法。

  公开号：

  WO2017134547A1

文献信息

• Expedient Synthesis of <i>N</i>-Methyl Tubulysin Analogues with High Cytotoxicity
  作者：Andrew W. Patterson、Hillary M. Peltier、Jonathan A. Ellman

  DOI：10.1021/jo800384x

  日期：2008.6.1

  protection of the tubuvaline alcohol by implementing a unique N-methylation strategy via formation and reduction of a 1,3-tetrahydrooxazine heterocycle. Acylation of the hindered N-methyl tubuvaline amine utilizes a novel sequence of O-acylation followed by an O- to N-acyl transfer to form the hindered amide bond between N-methyl tubuvaline and isoleucine. This high-yielding synthesis should enable the production

  一种有效的，具有生物活性的N-甲基微管溶素类似物2和4的优化高效合成已实现，总收率> 40％。与先前报道的这些和相关微管溶素类似物的合成相比，该合成代表了显着的改进。非天然氨基酸微管蛋白的立体选择性合成是使用叔丁烷亚磺酰胺化学来完成的。通过形成和还原1，3-四氢恶嗪杂环实施独特的N-甲基化策略，进行N-烷基化反应以形成N-甲基tubuvaline，而无需保护tubuvaline醇。酰化受阻氮-甲基tubuvaline胺利用O-酰化的新序列，随后进行O-至N-酰基转移，以形成N-甲基tubuvaline与异亮氨酸之间的受阻酰胺键。这种高产的合成应能够生产大量用于生物学研究的材料。
• [EN] TUBULYSIN DERIVATIVES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TUBULYSINE
  申请人：MEDIMMUNE LLC

  公开号：WO2015157594A1

  公开（公告）日：2015-10-15

  Novel tubulysin derivatives which may be useful as cytotoxic agents to provide therapeutic benefits in the treatment of various types of cancers, alone or as drug conjugates with antibodies are provided. The tubulysin derivatives consist of a tetrapeptide scaffold comprising methyl and ethyl substituted piperidines. The tubulysin conjugates further comprise monoclonal antibody via succinimide linkers.

  提供了可能作为细胞毒性药物在治疗各种类型癌症中提供治疗益处的新型管肽衍生物，可以单独使用，也可以与抗体结合物作为药物共轭物。这些管肽衍生物由包含甲基和乙基取代哌啶的四肽支架组成。这些管肽结合物进一步包括通过琥珀酰亚胺连接剂连接的单克隆抗体。
• [EN] CYTOTOXIC AND ANTI-MITOTIC COMPOUNDS, AND METHODS OF USING THE SAME<br/>[FR] COMPOSÉS CYTOTOXIQUES ET ANTIMITOTIQUES ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：ZYMEWORKS INC

  公开号：WO2017054080A1

  公开（公告）日：2017-04-06

  Compounds of general formula (I) having cytotoxic and/or anti-mitotic activity and methods of using such compounds, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds. The compounds may also be conjugated with a targeting moiety, such as an antibody. Such conjugate compositions may be used in the treatment of cancer and other diseases. (I)

  具有细胞毒性和/或抗有丝分裂活性的一般式(I)化合物以及使用这些化合物的方法，以及包含这些化合物的药物组合物。这些化合物也可以与靶向部分（如抗体）结合。这种结合物组合物可用于治疗癌症和其他疾病。(I)
• Design, Synthesis, and Cytotoxic Evaluation of Novel Tubulysin Analogues as ADC Payloads
  作者：Carolyn A. Leverett、Sai Chetan K. Sukuru、Beth C. Vetelino、Sylvia Musto、Kevin Parris、Jayvardhan Pandit、Frank Loganzo、Alison H. Varghese、Guoyun Bai、Bin Liu、Dingguo Liu、Sarah Hudson、Venkata Ramana Doppalapudi、Joseph Stock、Christopher J. O’Donnell、Chakrapani Subramanyam

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.6b00274

  日期：2016.11.10

  antibody–drug conjugates (ADCs). A structure-based and parallel medicinal chemistry approach was applied to the synthesis of novel tubulysin analogues. These efforts led to the discovery of a number of novel and potent cytotoxic tubulysin analogues, providing a framework for our simultaneous report, which highlights the discovery of tubulysin-based ADCs, including use of site-specific conjugation to address

  天然产物的微管溶素类药物因其对多种人类癌细胞系的有效细胞毒性，包括在多重耐药性癌症模型中的显着活性，而引起了药物化学界的广泛关注。由于其效力，微管溶素已成为靶向治疗的重要工具，在新型小分子药物结合物（SMDC）和抗体-药物结合物（ADC）的开发中被广泛用作有效负载。基于结构和并行的药物化学方法被应用于新型微管溶素类似物的合成。这些努力导致发现了许多新颖且有效的细胞毒性微管溶素类似物，为我们的同步报告提供了一个框架，该报告着重介绍了基于微管溶素的ADC的发现，
• TUBULYSIN DERIVATIVES
  申请人：MedImmune LLC

  公开号：US20150291657A1

  公开（公告）日：2015-10-15

  Novel tubulysin derivatives which may be useful as cytotoxic agents to provide therapeutic benefits in the treatment of various types of cancers, alone, as drug conjugates or in combination with other chemotherapies are provided.

  提供了新型的管芸硫素衍生物，可用作细胞毒剂，在治疗各种癌症方面提供治疗效益，可以单独使用，作为药物结合物或与其他化疗药物联合使用。