1,2-dimethyl-D-prolyl-N-[(1R,3R)-1-(acetyloxy)-1-(4-{[(2R,4S)-1-(4-aminophenyl)-4-carboxypentan-2-yl]carbamoyl}-1,3-thiazol-2-yl)-4-methylpentan-3-yl]-N-methyl-L-isoleucinamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 1,2-dimethyl-D-prolyl-N-[(1R,3R)-1-(acetyloxy)-1-(4-{[(2R,4S)-1-(4-aminophenyl)-4-carboxypentan-2-yl]carbamoyl}-1,3-thiazol-2-yl)-4-methylpentan-3-yl]-N-methyl-L-isoleucinamide
• 英文别名: (2~{s},4~{r})-4-[[2-[(1~{r},3~{r})-1-Acetyloxy-3-[[(2~{s},3~{s})-2-[[(2~{r})-1,2-Dimethylpyrrolidin-2-Yl]carbonylamino]-3-Methyl-Pentanoyl]-Methyl-Amino]-4-Methyl-Pentyl]-1,3-Thiazol-4-Yl]carbonylamino]-5-(4-Aminophenyl)-2-Methyl-Pentanoic Acid；(2S,4R)-4-[[2-[(1R,3R)-1-acetyloxy-3-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-1,2-dimethylpyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylpentanoyl]-methylamino]-4-methylpentyl]-1,3-thiazole-4-carbonyl]amino]-5-(4-aminophenyl)-2-methylpentanoic acid
• 化学式: C₃₈H₅₈N₆O₇S
• 分子量: 742.981
• InChiKey: YYYFRRSYTVJIOE-WWAIPBPMSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  52
• 可旋转键数：
  19
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.63
• 拓扑面积：
  213
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  11

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1,2-dimethyl-D-prolyl-N-[(1R,3R)-1-(acetyloxy)-1-(4-{[(2R,4S)-1-(4-aminophenyl)-4-carboxypentan-2-yl]carbamoyl}-1,3-thiazol-2-yl)-4-methylpentan-3-yl]-N-methyl-L-isoleucinamide 在 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 9.5h， 生成 1,2-dimethyl-D-prolyl-N'-{(1R,3R)-1-(acetyloxy)-1-[4-({(2R,4S)-4-carboxy-1-[4-({N-[6-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)hexanoyl]glycyl}amino)phenyl]pentan-2-yl}carbamoyl)-1,3-thiazol-2-yl]-4-methylpentan-3-yl}-N'-methyl-L-isoleucinamide
  参考文献：
  名称：

  Tubulysin抗体-药物结合物的优化：解决ADC代谢的案例研究

  摘要：

  作为开发用于抗体-药物偶联物（ADC）程序的新型微管蛋白抑制剂有效载荷的努力的一部分，我们开发了一种微管溶素ADC，该ADC表现出出色的体外活性，但受到关键乙酸酯的快速代谢的困扰。采用了两管齐下的策略来解决这种新陈代谢问题。首先，将水解不稳定的酯替换为氨基甲酸酯官能团，从而得到更稳定的ADC，并保留了其在细胞测定中的效力。其次，采用位点特异性共轭，以设计具有降低代谢代谢的ADC。使用后面的方法，我们能够在重链的334C位置鉴定出偶联物，从而使ADC的代谢大大降低并提高了功效。本文讨论的示例提供了迄今为止最清晰的证明之一，即结合位点在解决ADC的代谢和PK负债中起着至关重要的作用。此外，在ADC的疏水性与其对代谢酶的敏感性之间鉴定出明显的相关性。重要的是，这项研究表明，传统的药物化学策略可以有效地应用于ADC程序。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.6b00195
• 作为产物：
  描述：

  ethyl 2-((1R,3R)-3-((S)-1,1-dimethylethylsulfinamido)-1-hydroxy-4-methylpentyl)thiazole-4-carboxylate 在 吡啶 、 盐酸 、 水 、 4-甲基苯磺酸吡啶 、 sodium cyanoborohydride 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 、 三氟乙酸 、 lithium hydroxide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 35.0h， 生成 1,2-dimethyl-D-prolyl-N-[(1R,3R)-1-(acetyloxy)-1-(4-{[(2R,4S)-1-(4-aminophenyl)-4-carboxypentan-2-yl]carbamoyl}-1,3-thiazol-2-yl)-4-methylpentan-3-yl]-N-methyl-L-isoleucinamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] TUBULYSIN ANALOGS AND METHODS FOR THEIR PREPARATION
  [FR] ANALOGUES DE LA TUBULYSINE ET LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION

  摘要：

  本发明涉及新的细胞毒性的管素类似物和衍生物，以及它们的抗体药物偶联物，以及使用它们治疗包括癌症在内的医疗状况的方法。

  公开号：

  WO2017134547A1

文献信息

• Design, Synthesis, and Cytotoxic Evaluation of Novel Tubulysin Analogues as ADC Payloads
  作者：Carolyn A. Leverett、Sai Chetan K. Sukuru、Beth C. Vetelino、Sylvia Musto、Kevin Parris、Jayvardhan Pandit、Frank Loganzo、Alison H. Varghese、Guoyun Bai、Bin Liu、Dingguo Liu、Sarah Hudson、Venkata Ramana Doppalapudi、Joseph Stock、Christopher J. O’Donnell、Chakrapani Subramanyam

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.6b00274

  日期：2016.11.10

  antibody–drug conjugates (ADCs). A structure-based and parallel medicinal chemistry approach was applied to the synthesis of novel tubulysin analogues. These efforts led to the discovery of a number of novel and potent cytotoxic tubulysin analogues, providing a framework for our simultaneous report, which highlights the discovery of tubulysin-based ADCs, including use of site-specific conjugation to address

  天然产物的微管溶素类药物因其对多种人类癌细胞系的有效细胞毒性，包括在多重耐药性癌症模型中的显着活性，而引起了药物化学界的广泛关注。由于其效力，微管溶素已成为靶向治疗的重要工具，在新型小分子药物结合物（SMDC）和抗体-药物结合物（ADC）的开发中被广泛用作有效负载。基于结构和并行的药物化学方法被应用于新型微管溶素类似物的合成。这些努力导致发现了许多新颖且有效的细胞毒性微管溶素类似物，为我们的同步报告提供了一个框架，该报告着重介绍了基于微管溶素的ADC的发现，
• Tubulysin analogs and methods for their preparation
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：US10723727B2

  公开（公告）日：2020-07-28

  The present invention is directed to novel cytotoxic tubulysin analogs and derivatives, to antibody drug conjugates thereof, and to methods for using the same to treat medical conditions including cancer.

  本发明涉及新型细胞毒性管胞素类似物和衍生物、其抗体药物共轭物以及用其治疗包括癌症在内的病症的方法。
• [EN] TUBULYSIN ANALOGS AND METHODS FOR THEIR PREPARATION<br/>[FR] ANALOGUES DE LA TUBULYSINE ET LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION
  申请人：PFIZER

  公开号：WO2017134547A1

  公开（公告）日：2017-08-10

  The present invention is directed to novel cytotoxic tubulysin analogs and derivatives, to antibody drug conjugates thereof, and to methods for using the same to treat medical conditions including cancer.

  本发明涉及新的细胞毒性的管素类似物和衍生物，以及它们的抗体药物偶联物，以及使用它们治疗包括癌症在内的医疗状况的方法。
• Optimization of Tubulysin Antibody–Drug Conjugates: A Case Study in Addressing ADC Metabolism
  作者：L. Nathan Tumey、Carolyn A. Leverett、Beth Vetelino、Fengping Li、Brian Rago、Xiaogang Han、Frank Loganzo、Sylvia Musto、Guoyun Bai、Sai Chetan K. Sukuru、Edmund I. Graziani、Sujiet Puthenveetil、Jeffrey Casavant、Anokha Ratnayake、Kimberly Marquette、Sarah Hudson、Venkata Ramana Doppalapudi、Joseph Stock、Lioudmila Tchistiakova、Andrew J. Bessire、Tracey Clark、Judy Lucas、Christine Hosselet、Christopher J. O’Donnell、Chakrapani Subramanyam

  DOI：10.1021/acsmedchemlett.6b00195

  日期：2016.11.10

  inhibitor payloads for antibody–drug conjugate (ADC) programs, we developed a tubulysin ADC that demonstrated excellent in vitro activity but suffered from rapid metabolism of a critical acetate ester. A two-pronged strategy was employed to address this metabolism. First, the hydrolytically labile ester was replaced by a carbamate functional group resulting in a more stable ADC that retained potency

  作为开发用于抗体-药物偶联物（ADC）程序的新型微管蛋白抑制剂有效载荷的努力的一部分，我们开发了一种微管溶素ADC，该ADC表现出出色的体外活性，但受到关键乙酸酯的快速代谢的困扰。采用了两管齐下的策略来解决这种新陈代谢问题。首先，将水解不稳定的酯替换为氨基甲酸酯官能团，从而得到更稳定的ADC，并保留了其在细胞测定中的效力。其次，采用位点特异性共轭，以设计具有降低代谢代谢的ADC。使用后面的方法，我们能够在重链的334C位置鉴定出偶联物，从而使ADC的代谢大大降低并提高了功效。本文讨论的示例提供了迄今为止最清晰的证明之一，即结合位点在解决ADC的代谢和PK负债中起着至关重要的作用。此外，在ADC的疏水性与其对代谢酶的敏感性之间鉴定出明显的相关性。重要的是，这项研究表明，传统的药物化学策略可以有效地应用于ADC程序。