4-methyl-5-(4-nitro-phenyl)-2-(3-phenyl-ureido)-thiophene-3-carboxylic acid ethyl ester | 358739-99-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 4-methyl-5-(4-nitro-phenyl)-2-(3-phenyl-ureido)-thiophene-3-carboxylic acid ethyl ester
• 英文别名: ethyl 4-methyl-5-(4-nitrophenyl)-2-(3-phenylureido)thiophene-3-carboxylate；ethyl 4-methyl-5-(4-nitrophenyl)-2-(phenylcarbamoylamino)thiophene-3-carboxylate
• CAS: 358739-99-8
• 化学式: C₂₁H₁₉N₃O₅S
• 分子量: 425.465
• InChiKey: WFASGUVPEQFXPP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  511.4±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.385±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.1
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  142
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-methyl-5-(4-nitro-phenyl)-2-(3-phenyl-ureido)-thiophene-3-carboxylic acid ethyl ester 在 10 percent Pd/C/water 盐酸 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 甲酸 、 偶氮二异丁腈 、 sodium methylate 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 potassium iodide 作用下， 以 甲醇 、 乙醚 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 氯苯 为溶剂， 反应 46.0h， 生成 舒夫戈利
  参考文献：
  名称：

  发现在6-位带有对甲氧基脲基苯基部分的噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮：一种用于人类促黄体生成激素释放激素受体的高效且可口服生物利用的非肽拮抗剂。

  摘要：

  我们先前已经公开了第一种有效且口服有效的非肽类抗人黄体生成激素释放激素（LHRH）受体，即噻吩并[2,3-b]吡啶-4-酮衍生物T-98475（1）。已经通过采用用其他杂环代用品替代噻吩并吡啶-4-酮核的策略对开发非肽LHRH拮抗剂进行了广泛的研究。我们在本文中描述了一系列含有联芳基部分的噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮衍生物的设计和合成，这些衍生物导致发现了一种高效且口服活性的非肽LHRH拮抗剂， 5-（N-苄基-N-甲基氨基甲基）-1-（2,6-二氟苄基）-6- [4-（3-甲氧基脲基）苯基] -3-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2， 4（1H，3H）-二酮（9k：TAK-013）。化合物9k对人受体显示出高结合亲和力和有效的体外拮抗活性，其最大抑制浓度（IC（50））值分别为0.1和0.06 nM。口服9k能够以30 mg / kg的剂量在cast割的雄性食蟹猕猴中几乎完全抑制

  DOI：

  10.1021/jm020180i
• 作为产物：
  描述：

  2-cyano-3-methyl-4-(4-nitro-phenyl)-pent-2-enoic acid ethyl ester 在 sulfur 、 二乙胺 作用下， 以 吡啶 、 乙醇 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 4-methyl-5-(4-nitro-phenyl)-2-(3-phenyl-ureido)-thiophene-3-carboxylic acid ethyl ester
  参考文献：
  名称：

  EP1495768

  摘要：

  公开号：

文献信息

• Processes for the production of thienopyrimidine derivatives
  申请人：——

  公开号：US20030055269A1

  公开（公告）日：2003-03-20

  The present invention provides a process for producing an intermediate for thienopyrimidine derivatives having the GnRH antagonistic activity at an industrial large scale. The process for production of the present invention relates to a process for producing a compound represented by the formula (III): 1 wherein respective symbols have the same meanings as those described below, or a salt thereof, which comprises subjecting a compound represented by the formula (I): 2 wherein R 1 denotes hydrogen, nitro, halogen, phthalimido, mono- or di-(alkylcarbonyl)amino or alkoxy, or a salt thereof, to an acid halogenating reaction, which is successively reacted with malonic acid ester and magnesium alkoxide, treated with an acid, and reacted with sulfur and a compound represented by the formula: NCCH 2 COOR 2 [wherein R 2 denotes alkyl or aryl], or a salt thereof, in the presence of primary amine. According to the process of production of the present invention, thienopyrimidine derivatives having the GnRH antagonistic activity can be produced effectively and at an industrial large scale by a high yield and simple method.

  本发明提供了一种在工业大规模下生产噻唑嘧啶衍生物中间体，具有GnRH拮抗活性的方法。本发明的生产方法涉及到生产一个由以下化学式（III）表示的化合物的方法：其中各符号具有与下文描述的相同含义，或其盐，包括将由以下化学式（I）表示的化合物：其中R1表示氢、硝基、卤素、邻苯二甲酰亚胺基、单或双（烷基羰基）氨基或烷氧基，或其盐，经过酸卤化反应，随后与马来酸酯和镁烷氧化物反应，经酸处理后，与硫和由以下化学式表示的化合物发生反应：NCCH2COOR2（其中R2表示烷基或芳基），或其盐，在主要胺的存在下进行。根据本发明的生产方法，通过高产率和简单方法，可以有效地在工业大规模下生产具有GnRH拮抗活性的噻唑嘧啶衍生物。
• PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF THIENOPYRIMIDINE DERIVATIVES
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：EP1266898A1

  公开（公告）日：2002-12-18

  The present invention provides a process for producing an intermediate for thienopyrimidine derivatives having the GnRH antagonistic activity at an industrial large scale. The process for production of the present invention relates to a process for producing a compound represented by the formula (III): wherein respective symbols have the same meanings as those described below, or a salt thereof, which comprises subjecting a compound represented by the formula (I) : wherein R1 denotes hydrogen, nitro, halogen, phthalimido, mono- or di-(alkylcarbonyl)amino or alkoxy, or a salt thereof, to an acid halogenating reaction, which is successively reacted with malonic acid ester and magnesium alkoxide, treated with an acid, and reacted with sulfur and a compound represented by the formula: NCCH2COOR2 [wherein R2 denotes alkyl or aryl], or a salt thereof, in the presence of primary amine. According to the process of production of the present invention, thienopyrimidine derivatives having the GnRH antagonistic activity can be produced effectively and at an industrial large scale by a high yield and simple method.

  本发明提供了一种大规模工业化生产具有 GnRH 拮抗活性的噻吩嘧啶衍生物中间体的工艺。 本发明的生产工艺涉及一种由式（III）代表的化合物的生产工艺： 式(I)代表的化合物或其盐的工艺，该工艺包括将式(I)： 其中 R1 表示氢、硝基、卤素、邻苯二甲酰亚胺、单-或二-(烷基羰基)氨基或 烷氧基，或其盐，进行酸卤化反应，该反应先后与丙二酸酯和烷氧化镁反应，用酸 处理，并与硫和由式表示的化合物反应：NCCH2COOR2[其中 R2 表示烷基或芳基]的化合物或其盐在伯胺存在下进行反应。根据本发明的生产工艺，具有 GnRH 拮抗活性的噻吩嘧啶衍生物可以通过高产率和简单的方法有效地大规模工业化生产。
• Synthesis and structure–Activity relationships of thieno[2,3- d ]pyrimidine-2,4-dione derivatives as potent GnRH receptor antagonists
  作者：Zhiqiang Guo、Yongsheng Chen、Dongpei Wu、Yun-Fei Zhu、R.Scott Struthers、John Saunders、Qiu Xie、Chen Chen

  DOI：10.1016/s0960-894x(03)00746-7

  日期：2003.10

  The synthesis and SAR studies of thieno[2,3-d] pyrimidine-2,4-diones as human GnRH receptor antagonists to treat reproductive diseases are discussed. It was found that the 2-(2-pyridyl)ethyl group on the 5-aminomethyl functionality of the core structure was a key feature for good receptor binding activity. SAR study of the 6-(4-aminophenyl) group suggests that hydrophobic substituents were preferred. The best compound from this series had binding affinity (K-i) of 0.4 nM to the human GnRH receptor. (C) 2003 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• US6849738B2
  申请人：——

  公开号：US6849738B2

  公开（公告）日：2005-02-01
• Discovery of a Thieno[2,3-<i>d</i>]pyrimidine-2,4-dione Bearing a <i>p</i>-Methoxyureidophenyl Moiety at the 6-Position:  A Highly Potent and Orally Bioavailable Non-Peptide Antagonist for the Human Luteinizing Hormone-Releasing Hormone Receptor
  作者：Satoshi Sasaki、Nobuo Cho、Yoshi Nara、Masataka Harada、Satoshi Endo、Nobuhiro Suzuki、Shuichi Furuya、Masahiko Fujino

  DOI：10.1021/jm020180i

  日期：2003.1.1

  (LHRH) receptor, a thieno[2,3-b]pyridin-4-one derivative, T-98475 (1). Extensive research on developing non-peptide LHRH antagonists has been carried out by employing a strategy of replacing the thienopyridin-4-one nucleus with other heterocyclic surrogates. We describe herein the design and synthesis of a series of thieno[2,3-d]pyrimidine-2,4-dione derivatives containing a biaryl moiety, which led to the

  我们先前已经公开了第一种有效且口服有效的非肽类抗人黄体生成激素释放激素（LHRH）受体，即噻吩并[2,3-b]吡啶-4-酮衍生物T-98475（1）。已经通过采用用其他杂环代用品替代噻吩并吡啶-4-酮核的策略对开发非肽LHRH拮抗剂进行了广泛的研究。我们在本文中描述了一系列含有联芳基部分的噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二酮衍生物的设计和合成，这些衍生物导致发现了一种高效且口服活性的非肽LHRH拮抗剂， 5-（N-苄基-N-甲基氨基甲基）-1-（2,6-二氟苄基）-6- [4-（3-甲氧基脲基）苯基] -3-苯基噻吩并[2,3-d]嘧啶-2， 4（1H，3H）-二酮（9k：TAK-013）。化合物9k对人受体显示出高结合亲和力和有效的体外拮抗活性，其最大抑制浓度（IC（50））值分别为0.1和0.06 nM。口服9k能够以30 mg / kg的剂量在cast割的雄性食蟹猕猴中几乎完全抑制