(3R,4S)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-4-hydroxybut-2(Z)-enyl]-1-(4-fluorophenyl) azetidin-2-one | 1266548-74-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 英文名称: (3R,4S)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-4-hydroxybut-2(Z)-enyl]-1-(4-fluorophenyl) azetidin-2-one
• 英文别名: (3R,4S)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-4-hydroxybut-2(Z)-enyl]-1-(4-fluorophenyl)-2-azetidinone；1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3-(4-fluorophenyl)-4-hydroxybut-2(Z)-enyl]-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone；hyzetimibe；(3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(Z)-3-(4-fluorophenyl)-4-hydroxy-but-2-enyl]-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one；(3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(Z)-3-(4-fluorophenyl)-4-hydroxybut-2-enyl]-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one
• CAS: 1266548-74-6
• 化学式: C₂₅H₂₁F₂NO₃
• 分子量: 421.443
• InChiKey: HEHHPZYUXSFAPV-SMOXZEHUSA-N

物化性质

• 沸点：
  674.9±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.327±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.16
• 拓扑面积：
  60.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

制备方法与用途

海泽替米贝是一种胆固醇吸收抑制剂，能够阻断胆固醇和植物固醇在肠道中的吸收。在动物模型中，海泽替米贝具有良好的耐受性，大鼠的最大无毒剂量为2000毫克/千克，恒河猴为500毫克/千克。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3R,4S)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-4-hydroxybut-2(Z)-enyl]-1-(4-fluorophenyl) azetidin-2-one 在 戴斯-马丁氧化剂 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 (3R,4S)-4-(4-benzoyloxyphenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(Z)-3-(4-fluorophenyl)-4-hydroxy-pent-2-enyl]azetidin-2-one
  参考文献：
  名称：

  AZETIDINONE COMPOUNDS AND MEDICAL USE THEREOF

  摘要：

  公开号：

  EP2465847B1
• 作为产物：
  描述：

  2-(4-氟苯基)-2-氧代乙酸乙酯 在 titanium(IV) isopropylate 、 4-二甲氨基吡啶 甲醇 、 N,O-双三甲硅基乙酰胺 、 水 、 sodium hexamethyldisilazane 、 四氯化钛 、 二异丁基氢化铝 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 对甲苯磺酰氯 、 potassium hydroxide 、 氯甲酸异丁酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 47.0h， 生成 (3R,4S)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-4-hydroxybut-2(Z)-enyl]-1-(4-fluorophenyl) azetidin-2-one
  参考文献：
  名称：

  AZETIDINONE COMPOUNDS AND MEDICAL USE THEREOF

  摘要：

  公开号：

  EP2465847B1

文献信息

• METHOD FOR PREPARING AZETIDINONE COMPOUND AND INTERMEDIATE OF AZETIDINONE COMPOUND
  申请人：Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：US20170121281A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  Disclosed is a new method for preparing an azetidinone compound represented by formula (I). The carboxylic ketoester represented by formula (II) serves as the raw material and is subjected to Grignard addition, stereoselective dehydration, ester group reduction, hydroxyl group protection, addition with imine after condensation with a chiral auxiliary, cyclization and deprotection to obtain the compound represented by formula (I). The present invention has advantages of easily available raw material, a few synthetic steps, simple operation, high yield, good stereoselectivity and low cost, and can be used for industrial production.

  揭示了一种制备由化学式(I)表示的氮杂环丙酮化合物的新方法。由化学式(II)表示的羧基酮酯作为原料，经格氏试剂加成、立体选择性脱水、酯基还原、羟基保护、与手性辅助剂缩合后与亚胺加成、环化和脱保护等步骤，得到了由化学式(I)表示的化合物。该发明具有原料易得、合成步骤少、操作简单、产率高、立体选择性好、成本低等优点，可用于工业生产。
• CRYSTAL FORMS OF AZETIDINONE COMPOUNDS AND PREPARING METHODS THEREOF
  申请人：Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：US20150218091A1

  公开（公告）日：2015-08-06

  The present invention provides crystal forms of the compound of (3R,4S)-4-(4-hydroxyphenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-4-hydroxybut-2(Z)-enyl]-1-(4-fluorophenyl)-2-azetidinone (formula A). The crystal forms can be characterized by X-ray powder diffraction (XRPD) spectra, differential scanning calorimetry (DSC) spectra, infrared absorption spectra and so on. Meanwhile, the present invention also provides methods for preparing the crystal forms of the compound of formula A, pharmaceutical compositions and uses thereof.

  本发明提供了(3R,4S)-4-(4-羟基苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-4-羟基丁-2(Z)-烯基]-1-(4-氟苯基)-2-氮杂环己酮（式A）化合物的晶体形式。这些晶体形式可以通过X射线粉末衍射（XRPD）光谱、差示扫描量热（DSC）光谱、红外吸收光谱等进行表征。同时，本发明还提供了制备式A化合物晶体形式的方法、制药组合物及其用途。
• Method for preparing azetidinone compound and intermediate of azetidinone compound
  申请人：Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：US10364219B2

  公开（公告）日：2019-07-30

  Disclosed is a new method for preparing an azetidinone compound represented by formula (I). The carboxylic ketoester represented by formula (II) serves as the raw material and is subjected to Grignard addition, stereoselective dehydration, ester group reduction, hydroxyl group protection, addition with imine after condensation with a chiral auxiliary, cyclization and deprotection to obtain the compound represented by formula (I). The present invention has advantages of easily available raw material, a few synthetic steps, simple operation, high yield, good stereoselectivity and low cost, and can be used for industrial production.

  本发明公开了一种制备式 (I) 所代表的氮杂环丁酮化合物的新方法。以式（II）代表的羧基酮酯为原料，经过格氏加成、立体选择性脱水、酯基还原、羟基保护、与手性助剂缩合后与亚胺加成、环化和脱保护得到式（I）代表的化合物。本发明具有原料易得、合成步骤少、操作简单、收率高、立体选择性好、成本低等优点，可用于工业生产。
• [EN] CRYSTAL FORMS OF AZETIDINONE COMPOUNDS AND PREPARING METHODS THEREOF<br/>[FR] FORMES CRISTALLINES DE COMPOSÉS D'AZÉTIDINONE ET LEURS PROCÉDÉS DE PRÉPARATION
  申请人：ZHEJIANG HISUN PHARM CO LTD

  公开号：WO2014036956A1

  公开（公告）日：2014-03-13

  本发明提供了（3R，4S）-4-（4-羟基苯基）-3-［3-（4-氟苯基）-4-羟基丁基-2（Z）-烯］-1-（4-氟苯基）-2-氮杂环丁烷酮（式A）化合物的晶型，它们可以通过X-粉末衍射（XRPD）图谱、差示扫描量热（DSC）图谱、红外图谱等来表征。同时，本发明还提供了式A化合物的晶型的制备方法及它们的药物组合物和用途。
• [EN] HYBUTIMIBE INTERMEDIATE AND PREPARATION METHOD THEREFOR<br/>[FR] INTERMÉDIAIRE D'HYSTÉÉTIMIBE ET SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION<br/>[ZH] 海泽麦布中间体及其制备方法
  申请人：[en]ZHEJIANG HISUN PHARMACEUTICAL CO., LTD.;[zh]浙江海正药业股份有限公司

  公开号：WO2022262768A1

  公开（公告）日：2022-12-22

  本发明提供海泽麦布中间体及其制备方法，该方法由易得原料对氟苯甲酰基丁酸酯和廉价的磺酰肼反应得到磺酰腙基戊酸酯，磺酰腙基戊酸酯在碱性条件下与二氧化碳反应即得到Z式构型的式VI化合物，式VI化合物再经酰化、还原和水解得到海泽麦布中间体(Z)-5-(4-氟苯基)-6-羟基-己-4-烯酸。该制备方法原料易得且廉价、反应条件温和、操作简单、安全、立体选择性好、收率高，成本低，适于工业化大生产