2-chloro-N-isopropyl-5-nitropyridin-4-amine | 1612171-75-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机1,3-偶极化合物 - 烯丙基型1,3-偶极有机化合物
• 英文名称: 2-chloro-N-isopropyl-5-nitropyridin-4-amine
• 英文别名: (2-chloro-5-nitropyridin-4-yl)isopropylamine；2-Chloro-N-isopropyl-5-nitropyridin-4-amine；2-chloro-5-nitro-N-propan-2-ylpyridin-4-amine
• CAS: 1612171-75-1
• 化学式: C₈H₁₀ClN₃O₂
• 分子量: 215.639
• InChiKey: OGCMQRQMJHBEQG-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  70.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-chloro-N-isopropyl-5-nitropyridin-4-amine 在 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 caesium carbonate 、 对甲苯磺酸 、 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙酸乙酯 为溶剂， 反应 22.33h， 生成 (2-dimethylaminomethyl-1-isopropyl-1H-imidazo[4.5-c]pyridin-6-yl)-[2-(4-methoxypiperidin-1-yl)pyrimidin-4-yl]amine formate
  参考文献：
  名称：

  [EN] AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF T790M CONTAINING EGFR MUTANTS
  [FR] COMPOSÉS AMINOPYRIMIDINES EN TANT QU'INHIBITEURS DE MUTANTS D'EGFR CONTENANT T790M

  摘要：

  这项发明涉及公式（I）的新化合物，这些化合物是T790M含有EGFR突变体的抑制剂，涉及含有它们的药物组合物，它们的制备方法，以及它们在预防或治疗癌症中的应用。

  公开号：

  WO2014081718A1
• 作为产物：
  描述：

  2,4-二氯-5-硝基吡啶 、 异丙胺 以 乙腈 为溶剂， 反应 12.0h， 以91%的产率得到2-chloro-N-isopropyl-5-nitropyridin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  高效激酶抑制剂BMS-986236的可扩展合成研究进展2。1-（5-（4-（3-羟基-3-甲基丁基）-1 H -1,2,3-三唑-1-基）-4-（异丙氨基）吡啶-2-基）-1 H-吡唑[3,4- b ]吡啶-5-甲腈

  摘要：

  到1-（5-（4-（3-羟基-3-甲基丁基）-1 H -1,2,3-三唑-1-基）-4-（异丙基氨基）吡啶-2-基）-的可扩展路线1 H-吡唑并[3,4- b ]吡啶-5-甲腈（1，BMS-986236）是通过在安全驱动的过程中掺入另一叠氮化物中间体而开发的。新开发的过程涉及减轻安全隐患和消除柱色谱纯化。第一代合成中观察到的最终API中的痕量金属污染问题已得到解决。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.9b00023
• 作为试剂：
  描述：

  2,4-二氯-5-硝基吡啶 、 三乙胺 、 异丙胺 在 水 、 2-chloro-N-isopropyl-5-nitropyridin-4-amine 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 4.0h， 以to afford 2-chloro-5-nitro-N-(propan-2-yl)pyridin-4-amine the title compound (96 g, 95%) as a yellow solid的产率得到2-chloro-N-isopropyl-5-nitropyridin-4-amine
  参考文献：
  名称：

  AMINOPYRIMIDINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF T790M CONTAINING EGFR MUTANTS

  摘要：

  本发明涉及一种新型化合物，它们是T790M含有EGFR突变体的抑制剂，包括含有它们的制药组合物、它们的制备过程以及它们在预防或治疗癌症的治疗中的使用。

  公开号：

  US20160016948A1

文献信息

• Discovery of Selective and Noncovalent Diaminopyrimidine-Based Inhibitors of Epidermal Growth Factor Receptor Containing the T790M Resistance Mutation
  作者：Emily J. Hanan、Charles Eigenbrot、Marian C. Bryan、Daniel J. Burdick、Bryan K. Chan、Yuan Chen、Jennafer Dotson、Robert A. Heald、Philip S. Jackson、Hank La、Michael D. Lainchbury、Shiva Malek、Hans E. Purkey、Gabriele Schaefer、Stephen Schmidt、Eileen M. Seward、Steve Sideris、Christine Tam、Shumei Wang、Siew Kuen Yeap、Ivana Yen、Jianping Yin、Christine Yu、Inna Zilberleyb、Timothy P. Heffron

  DOI：10.1021/jm501578n

  日期：2014.12.11

  we sought inhibitors of T790M-containing EGFR mutants with selectivity over wtEGFR. We describe the evolution of HTS hits derived from Jak2/Tyk2 inhibitors into selective EGFR inhibitors. X-ray crystal structures revealed two distinct binding modes and enabled the design of a selective series of novel diaminopyrimidine-based inhibitors with good potency against T790M-containing mutants of EGFR, high

  表皮生长因子受体（EGFR）激酶结构域内的激活突变，通常是L858R或外显子19内的缺失，增加了EGFR驱动的细胞增殖和存活，并与非小细胞肺癌患者对EGFR抑制剂埃洛替尼和吉非替尼的令人印象深刻的反应相关。大约60％的对这些药物的耐药性是由EGFR激酶结构域内的单个次级突变驱动的，特别是用蛋氨酸（T790M）替代了网守残基苏氨酸790。由于与抑制野生型EGFR（wtEGFR）有关的剂量限制性毒性，我们寻求了对T790M EGFR突变体具有抑制作用的抑制剂，其选择性优于wtEGFR。我们描述了来自Jak2 / Tyk2抑制剂的HTS命中进化为选择性EGFR抑制剂。
• Noncovalent Mutant Selective Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors: A Lead Optimization Case Study
  作者：Robert Heald、Krista K. Bowman、Marian C. Bryan、Daniel Burdick、Bryan Chan、Emily Chan、Yuan Chen、Saundra Clausen、Belen Dominguez-Fernandez、Charles Eigenbrot、Richard Elliott、Emily J. Hanan、Philip Jackson、Jamie Knight、Hank La、Michael Lainchbury、Shiva Malek、Sam Mann、Mark Merchant、Kyle Mortara、Hans Purkey、Gabriele Schaefer、Stephen Schmidt、Eileen Seward、Steve Sideris、Lily Shao、Shumei Wang、Kuen Yeap、Ivana Yen、Christine Yu、Timothy P. Heffron

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b01412

  日期：2015.11.25

  Because of their increased activity against activating mutants, first-generation epidermal growth factor receptor (EGFR) kinase inhibitors have had remarkable success in treating non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients, but acquired resistance, through a secondary mutation of the gatekeeper residue, means that clinical responses only last for 8–14 months. Addressing this unmet medical need requires

  由于第一代表皮生长因子受体（EGFR）激酶抑制剂具有增强的针对激活突变体的活性，因此在治疗非小细胞肺癌（NSCLC）患者方面取得了显著成功，但通过关守的二次突变获得了耐药性残留，意味着临床反应仅持续8-14个月。为了满足这种未满足的医疗需求，需要能够同时靶向两种最常见的双突变体的药物：T790M / L858R（TMLR）和T790M / del（746-750）（TMdel）。在本文中，我们描述了如何使用侧重于结构指导的效价增加而不增加亲脂性或降低三维特征的策略优化非共价双突变体选择性先导化合物。经过连续几轮设计和合成，发现通过与酶的直接相互作用和/或对近端配体氧原子的影响，在4-羟基-和4-甲氧基哌啶基上进行顺式氟取代可提供协同，大量和特定的效能增强。氟羟基哌啶系列的进一步发展导致鉴定了一对非对映异构体，这些非对映异构体在体外显示出对T790M突变体比野生型EGFR（wtEGFR）具有
• PREPARATION OF BENZIMIDAZOLONE DERIVATIVES AS NOVEL DIACYLGLYCERIDE O-ACYLTRANSFERASE 2 INHIBITORS
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US20220112182A1

  公开（公告）日：2022-04-14

  Invented are compounds of Formula I and the pharmaceutically acceptable salts, esters, and prodrugs thereof, which are DGAT2 inhibitors. Also provided are methods of making compounds of Formula I, pharmaceutical compositions comprising compounds of Formula I, and methods of using these compounds to treat hepatic steatosis, nonalcoholic steatohepatitis (NASH), fibrosis, type-2 diabetes mellitus, obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, atherosclerosis, cognitive decline, dementia, cardiorenal diseases such as chronic kidney diseases and heart failure and related diseases and conditions, comprising administering a compound of Formula I to a patient in need thereof.

  本发明提供了I式化合物及其药学上可接受的盐类、酯类和前药，这些化合物是DGAT2抑制剂。同时，本发明提供了制备I式化合物的方法、含有I式化合物的制药组合物，以及使用这些化合物治疗肝脏脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、纤维化、2型糖尿病、肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、动脉硬化、认知下降、痴呆、心肾疾病如慢性肾脏疾病和心力衰竭等相关疾病和病症的方法，包括向需要治疗的患者投与I式化合物。
• EGFR proteolysis targeting chimeric molecules and associated methods of use
  申请人：Arvinas Operations, Inc.

  公开号：US10994015B2

  公开（公告）日：2021-05-04

  The present disclosure relates to bifunctional compounds, which find utility as modulators of receptor tyrosine kinase (RTK) proteins. In particular, the present disclosure is directed to bifunctional compounds, which contain on one end a ligand which binds to an E3 ubiquitin ligase and on the other end a moiety which binds a target protein, such that the target protein is placed in proximity to the ubiquitin ligase to effectuate ubiquitination, and therefore, degradation (and inhibition) of the target protein. The present disclosure exhibits a broad range of pharmacological activities associated with degradation/inhibition of target protein. Diseases or disorders that result from aggregation or accumulation of the target protein are treated or prevented with compounds and compositions of the present disclosure.

  本公开涉及双功能化合物，它们可用作受体酪氨酸激酶（RTK）蛋白的调节剂。特别是，本公开涉及双功能化合物，其一端含有与 E3 泛素连接酶结合的配体，另一端含有与靶蛋白结合的分子，从而使靶蛋白靠近泛素连接酶以实现泛素化，进而降解（和抑制）靶蛋白。本公开内容展示了与靶蛋白降解/抑制相关的广泛药理活性。本公开的化合物和组合物可以治疗或预防因目标蛋白聚集或积聚而导致的疾病或失调。
• [EN] EGFR PROTEOLYSIS TARGETING CHIMERIC MOLECULES AND ASSOCIATED METHODS OF USE<br/>[FR] MOLÉCULES CHIMÉRIQUES CIBLANT LA PROTÉOLYSE DE L'EGFR ET PROCÉDÉS D'UTILISATION ASSOCIÉS
  申请人：ARVINAS OPERATIONS INC

  公开号：WO2018119441A9

  公开（公告）日：2019-10-10