(+)-Cinchonine | 118-10-5

• 物质功能分类: 原料药 - 抗寄生虫病药 - 抗疟药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 金鸡纳生物碱
• 英文名称: (+)-Cinchonine
• 英文别名: cinchonine；(+)-cinchonidine；(S)-[(2R,5R)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-quinolin-4-ylmethanol
• CAS: 118-10-5
• 化学式: C₁₉H₂₂N₂O
• 分子量: 294.396
• InChiKey: KMPWYEUPVWOPIM-FGVBSWQGSA-N

物化性质

• 熔点：
  260-263 °C
• 比旋光度：
  224 º (c=0.5, alcohol)
• 沸点：
  436.16°C (rough estimate)
• 密度：
  1.0863 (rough estimate)
• 溶解度：
  0.25克/升
• LogP：
  2.82 at 25℃

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  36.4
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险等级：
  6.1(b)
• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S26,S36,S36/37
• 危险类别码：
  R20/21/22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• 危险品运输编号：
  1544
• 危险类别：
  6.1(b)
• RTECS号：
  GD3500000
• 包装等级：
  III

制备方法与用途

应用

辛可宁，(1S)-喹啉-4-基(5-乙烯基奎宁-2-基)甲醇，是一种喹啉型生物碱，属于金鸡纳生物碱的一种，又称金鸡宁、弱金鸡纳碱，是辛可尼定的立体异构体。它主要存在于金鸡纳树皮中，除奎宁外含量较多。辛可宁在测定钨矿时不可或缺，还可用于手性药物和手性中间体的制备、分离及分析。

抗肿瘤应用

研究表明，辛可宁对肿瘤细胞生长有抑制作用，并能促进肿瘤细胞凋亡。实验结果显示，它能够抑制肿瘤细胞生长，促进其早期凋亡，同时增强促凋亡因子的表达并抑制抗凋亡因子的表达。这表明，辛可宁有望在未来应用于抗肿瘤治疗中。

制备方法 原料A的制备

将金鸡纳树皮（30～60目粉末）与甲苯混合，于80～90℃加热回流浸泡4次后合并浓缩。再用10%稀硫酸溶解滤液，使pH值维持在3～4之间。随后加入10%氢氧化钠溶液调至pH 6.5～7.0，静置冷却后奎宁硫酸盐析出，过滤得到固体物。

向滤液中继续加20%氢氧化钠调pH值至10，放置以析出其余金鸡纳生物碱的总固体物。滤出固体物并在60～70℃常压下干燥，即得原料A。

奎尼丁的制备

取3.5克原料A于100mL圆底烧瓶中，加入60mL乙酸乙酯室温搅拌30分钟溶解。静置6小时后过滤得到滤液B和不溶性物质C。

浓缩滤液B至原体积的十分之一，在室温下放置结晶完全。用95%乙醇溶解滤出的白色固体，再加入0.15克活性炭脱色重结晶，最终获得1.2克白色无定形或结晶性粉末。该样品在乙醇中易溶、三氯甲烷和乙醚中微溶，比旋光度+255°（0.5mol/L的乙醇溶液），熔点为172～174℃，含量99.6%。

辛可宁的制备

用体积分数95%的乙醇溶解不溶物质C，并加入0.15克活性炭。在75℃搅拌下脱色25分钟后过滤得到纯净的辛可宁。此方法制得的辛可宁具有抗疟原虫和解热作用。

用途 抗疟药

作为辛可尼定的立体异构体，辛可宁主要用于治疗各种疟疾，并可用于铋及钨试剂生产。

生产方法

1. 植物来源：茜草科植物红色金鸡纳树或金鸡纳的树皮是主要原料。
2. 生物合成与盐酸、酒石酸衍生物制备：通过植物提取物可获得生物碱，粗品经硝酸溶解后用氨水沉淀即可得到辛可宁。此外，也可以通过化学方法合成其盐酸盐和酒石酸盐。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (+)-Cinchonine 在 aluminum oxide 、 偶氮二甲酸二异丙酯 、 氨 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 4.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  衍生自金鸡纳生物碱的新型席夫碱配体用于铜（II）催化的不对称亨利反应

  摘要：

  开发了一系列从金鸡纳生物碱衍生的席夫碱，作为铜（II）催化的不对称亨利反应的手性配体。优化的催化剂可以促进芳香族和脂肪族醛与硝基甲烷或硝基乙烷的亨利反应。这些反应可以提供具有高对映选择性的手性β-硝基醇加合物。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2011.08.076
• 作为试剂：
  描述：

  (R)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichloro-phenyl)-4,5-dihydro-pyrazole-3-carboxylic acid brucine 在 盐酸 、 (+)-Cinchonine 作用下， 以 水 、 乙腈 为溶剂， 以84.5%的产率得到(R)-5-(4-chloro-phenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-3-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  5(R)-Substituted Pyrazoline Compounds, their Preparation and Use as Medicaments

  摘要：

  本发明涉及替代吡唑啉化合物，其制备方法，包含这些化合物的药物，以及它们用于制备用于治疗人类和动物的药物的用途。

  公开号：

  US20070015810A1

文献信息

• CRYSTAL OF PYRROLE DERIVATIVE AND METHOD FOR PRODUCING THE SAME
  申请人：Daiichi Sankyo Company, Limited

  公开号：US20160096803A1

  公开（公告）日：2016-04-07

  The present invention provides a production intermediate of an atropisomer of a pyrrole derivative having excellent mineralocorticoid receptor antagonistic activity, a method for producing the same, and a crystal thereof. A method for producing an atropisomer of a pyrrole derivative including a step of resolving a compound represented by the following general formula (I) [wherein R 1 represents a methyl group or a trifluoromethyl group, R 2 represents a hydrogen atom or a C1-C3 alkoxy group, and n represents an integer selected from 1 to 3] into its atropisomers, characterized by using an optically active amine having a cinchonine skeletal formula, and a crystal of (S)-1-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-N-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide.

  本发明提供了一种具有优异的矿物皮质激素受体拮抗活性的吡咯衍生物的异构体的生产中间体，以及生产该中间体的方法和其晶体。一种生产吡咯衍生物的异构体的方法，包括将由下述一般式(I)表示的化合物（其中R1代表甲基基团或三氟甲基基团，R2代表氢原子或C1-C3烷氧基团，n代表从1到3中选择的整数）分解成其异构体的步骤，其特征在于使用具有奎宁骨架式的光学活性胺，并且晶体为(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲磺基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-羧酰胺。
• METHOD FOR PRODUCING PYRROLE DERIVATIVE, AND INTERMEDIATE THEREOF
  申请人：Daiichi Sankyo Company, Limited

  公开号：US20160237034A1

  公开（公告）日：2016-08-18

  The present invention provides a method for producing an atropisomer of a pyrrole derivative having excellent mineralocorticoid receptor antagonistic activity, and an intermediate thereof. A method for producing an atropisomer of a pyrrole derivative using a compound represented by (B) [wherein R 1 represents a C1-C4 alkyl group, and R 2 represents a 2-hydroxyethyl group or a carboxymethyl group] as a production intermediate.

  本发明提供了一种制备具有优异矿物皮质激素受体拮抗活性的吡咯衍生物的对映异构体及其中间体的方法。使用一种由(B)表示的化合物作为生产中间体，制备吡咯衍生物的对映异构体的方法。其中，R1代表C1-C4烷基，R2代表2-羟乙基或羧甲基。
• Practical Enantioselective Synthesis of Endothelin Antagonist S-1255 by Dynamic Resolution of 4-Methoxychromene-3-carboxylic Acid Intermediate
  作者：Toshiro Konoike、Ken-ichi Matsumura、Tadahiko Yorifuji、Shoji Shinomoto、Yutaka Ide、Takashi Ohya

  DOI：10.1021/jo0261092

  日期：2002.11.1

  carbon-carbon bond formation between the C4 carbon and the p-anisyl group was accomplished by a conjugate addition-elimination reaction of Grignard reagent 3 to (R)-16 to give 1 having 98% ee. Owing to high efficiencies of functional group transformations, carbon-carbon bond formations, and the dynamic resolution, the synthesis required no chromatographic purification and was amenable to a multikilogram-scale preparation

  描述了对映体纯的S-1255（1）（一种有效的口服活性ET（A）受体拮抗剂）的实用多千克级合成方法。利用容易获得的原料和试剂，从2,5-二羟基苯乙酮8开始的整个反应序列在温和的条件下进行，以优异的化学收率（8步，总收率41％）和高对映体纯度（98％）得到1 ee）。合成的关键步骤是关键中间体16的动态拆分。从外消旋体16以结晶形式（1S，2R）获得具有97-99％ee的（R）-甲氧基酸（R）-16，产率为83-84％。 ）-（+）-去氧麻黄碱或（+）-辛可宁盐的动态拆分包括同时结晶和原位外消旋。讨论了通过开环的两性离子中间体进行动态拆分的机理。在最后的合成步骤中，通过格氏试剂3与（R）-16的共轭加成-消除反应，在C4碳和对-茴香基之间有效地形成碳-碳键，得到具有98％ee的1。由于高效的官能团转化，碳-碳键形成和动态拆分，该合成方法无需进行色谱纯化，可进行多千克级的制备。通过此过程成功制
• Enantioselective hydrogenation of ethyl pyruvate catalyzed by α- and β-isocinchonine-modified Pt/Al2O3 in acetic acid
  作者：M Bartók

  DOI：10.1016/s0021-9517(03)00250-1

  日期：2003.11.15

  The enantioselective hydrogenation of ethyl pyruvate (EtPy) was studied on Pt-alumina catalysts modified by high-purity α-isocinchonine (α-ICN) and β-isocinchonine (β-ICN) in AcOH. The effect of the modifier concentration, temperature, and hydrogen pressure on the reaction rate and the enantioselectivity was examined. Using the Engelhard 4759 catalyst under medium experimental conditions (273 K, hydrogen

  在高纯α-异辛可宁（α- ICN）和β-异辛可宁（β- ICN）在AcOH中改性的Pt-氧化铝催化剂上研究了丙酮酸乙酯（EtPy）的对映选择性加氢。考察了改性剂浓度，温度和氢气压力对反应速率和对映选择性的影响。使用Engelhard 4759催化剂在中等实验条件下（273 K，氢气压力为25 bar，α- ICN浓度为1 mmol / L），可以实现93-94％的光学收率。对于β- ICN，最大ee为70–72％（297 K，20 bar，β-ICN浓度为1 mmol / L）；同时，EtPy的氢化率高于二氢金鸡宁（DHCN）或α- ICN的情况。手性改性剂本身在氢化条件下转化。ESI-MS，ESI-MS-MS，HPLC-MS和解吸测量的结果强烈表明，α- ICN和β-具有刚性结构的-ICN化合物负责手性诱导，因为在反应产物中无法确定DHCN和DHCN的氢化产物。这些实验结果支持了更早的假
• Metal Complexes of Cinchonine as Chiral Building Blocks: A Strategy for the Construction of Nanotubular Architectures and Helical Coordination Polymers
  作者：Tomasz Kaczorowski、Iwona Justyniak、Teodozja Lipińska、Janusz Lipkowski、Janusz Lewiński

  DOI：10.1021/ja8098867

  日期：2009.4.22

  The first chiral bipyridyl-type metalloligands based on aluminum derivatives of cinchonine (CN-H) were synthesized and characterized by single-crystal X-ray diffraction studies. These bischelate complexes, (CN)(2)AlX [X = Cl (1a), Me (1b)] were found to be effective building blocks for the preparation of novel helical nanotubular architectures as well as chiral bimetallic coordination polymers, as

  合成了第一个基于辛可宁 (CN-H) 铝衍生物的手性联吡啶型金属配体，并通过单晶 X 射线衍射研究对其进行了表征。这些双螯合物 (CN)(2)AlX [X = Cl (1a), Me (1b)] 被发现是制备新型螺旋纳米管结构以及手性双金属配位聚合物的有效构件，如由 1a 和 ZnCl(2) 形成的螺旋结构的合理合成。所应用的方法是通过非键相互作用或配位驱动的自组织合理合成手性金属-有机骨架的示范策略，这可能会在对映选择性分离和催化中找到应用。