3,4-dihydro-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-1H-1,4-benzodiazepine-2,5-dione | 78756-02-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯二氮卓类
• 英文名称: 3,4-dihydro-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-1H-1,4-benzodiazepine-2,5-dione
• 英文别名: 3,4-dihydro-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-2H-1,4-benzodiazepine-2,5(1H)-dione；4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-2,5-dione
• CAS: 78756-02-2
• 化学式: C₁₈H₁₈N₂O₄
• 分子量: 326.352
• InChiKey: RFYZYCZBBFVBBG-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  67.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3,4-dihydro-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-1H-1,4-benzodiazepine-2,5-dione 在 盐酸 、 lithium borohydride 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基乙酰胺 、 水 、 三氟乙酸 为溶剂， 生成 4,5-dihydro-3-(hydroxymethyl)-5-methyl-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-one
  参考文献：
  名称：

  Imidazodiazepine derivatives

  摘要：

  咪唑二氮杂环己烯衍生物的公式为##STR1##其中A与两个碳原子α和β一起从##STR2##中选择，虚线代表(a)和(b)中存在的双键，D为>C.dbd.O或>C.dbd.S，R.sup.1从氰基，较低的烷酰基和公式--COOR.sup.4的基团中选择，R.sup.4从甲基，乙基，异丙基和2-羟乙基中选择，R.sup.5从氢，三氟甲基和卤素中选择，R.sup.6从氢，三氟甲基，卤素和较低烷基中选择，R.sup.2为氢，R.sup.3为氢或较低烷基，或者R.sup.2和R.sup.3一起为三甲亚基或丙烯亚基，所述的碳原子γ具有S-或R,S-构型，及其药学上可接受的盐，用于对抗具有镇静活性的1,4-苯二氮杂环己烷的中枢抑制、肌肉松弛、共济失调、降低血压和呼吸抑制特性。它们可以用作例如，在过量摄入具有镇静活性的1,4-苯二氮杂环己烷的中毒情况下的解毒剂，或者缩短由这些1,4-苯二氮杂环己烷引起的麻醉。它们还可用于抑制其他适应领域中使用的1,4-苯二氮杂环己烷对中枢神经系统的活性，例如对于片尾蚴活性的1,4-苯二氮杂环己烷，如(+)-5-(邻氯苯基)-1,3-二氢-3-甲基-7-硝基-2H-1,4-苯二氮杂环己烷-2-酮。还提供了生产咪唑二氮杂环己烯衍生物及其中间体的方法。

  公开号：

  US04316839A1
• 作为产物：
  描述：

  靛红酸酐 、 2-((2,4-dimethoxybenzyl)amino)acetic acid 以 5,5-dimethyl-1,3-cyclohexadiene 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 3,4-dihydro-4-(2,4-dimethoxybenzyl)-1H-1,4-benzodiazepine-2,5-dione
  参考文献：
  名称：

  的咪唑并发现[1,5-一个] [1,2,4] -三唑并[1,5- d ] [1,4]苯并二氮杂骨架作为一种新型的，有效的和选择性的GABA甲α5反相激动剂系列

  摘要：

  通过迭代设计周期，我们发现了许多新颖的新类，其中咪唑并[1,5- a ] [1,2,4]-三唑并[1,5- d ] [1,4]苯并二氮杂被认为是最有前途的GABA一个α5反相激动剂类的认知提高的潜力。此类具有适度的亚型结合选择性和反向激动作用，并具有最有利的分子特性，可进一步优化针对中枢神经系统（CNS）的药物。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2009.07.153

文献信息

• BENZODIAZEPINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS, AND METHODS FOR TREATING COGNITIVE IMPAIRMENT
  申请人：AgeneBio, Inc.

  公开号：US20180170941A1

  公开（公告）日：2018-06-21

  This invention relates to benzodiazepine derivatives, compositions comprising therapeutically effective amounts of those benzodiazepine derivatives and methods of using those derivatives or compositions in treating cognitive impairment associated with central nervous system (CNS) disorders. In particular, it relates to the use of a α5-containing GABA A receptor agonist (e.g., a α5-containing GABA A receptor positive allosteric modulator) as described herein in treating cognitive impairment associated with central nervous system (CNS) disorders in a subject in need or at risk thereof, including, without limitation, subjects having or at risk for age-related cognitive impairment, Mild Cognitive Impairment (MCI), amnestic MCI (aMCI), Age-Associated Memory Impairment (AAMI), Age Related Cognitive Decline (ARCD), dementia, Alzheimer's Disease(AD), prodromal AD, post traumatic stress disorder (PTSD), schizophrenia, bipolar disorder, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), cancer-therapy-related cognitive impairment, mental retardation, Parkinson's disease (PD), autism spectrum disorders, fragile X disorder, Rett syndrome, compulsive behavior, and substance addiction. It also relates to the use of a α5-containing GABA A receptor agonist (e.g., a α5-containing GABA A receptor positive allosteric modulator) as described herein in treating brain cancers (including brain tumors, e.g., medulloblastomas), and cognitive impairment associated therewith.

  这项发明涉及苯二氮卓啉衍生物，包括含有这些苯二氮卓啉衍生物的治疗有效量的组合物，以及使用这些衍生物或组合物治疗与中枢神经系统（CNS）疾病相关的认知障碍的方法。具体而言，它涉及在需要或有风险的受试者中治疗与中枢神经系统（CNS）疾病相关的认知障碍，包括但不限于患有或有风险患有与年龄相关的认知障碍、轻度认知障碍（MCI）、遗忘性MCI（aMCI）、年龄相关记忆障碍（AAMI）、年龄相关认知衰退（ARCD）、痴呆症、阿尔茨海默病（AD）、前驱期AD、创伤后应激障碍（PTSD）、精神分裂症、躁郁症、肌萎缩侧索硬化（ALS）、癌症治疗相关认知障碍、智力障碍、帕金森病（PD）、自闭症谱系障碍、脆性X综合症、瑞特综合症、强迫行为和物质成瘾。它还涉及在治疗与之相关的脑癌（包括脑肿瘤，例如髓母细胞瘤）和认知障碍的情况下，如本文所述使用α5含有的GABAA受体激动剂（例如，α5含有的GABAA受体正向变构调节剂）。
• [EN] BENZODIAZEPINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS, AND METHODS FOR TREATING COGNITIVE IMPAIRMENT<br/>[FR] DÉRIVÉS DE BENZODIAZÉPINE, COMPOSITIONS ET PROCÉDÉS DE TRAITEMENT DE LA DÉFICIENCE COGNITIVE
  申请人：AGENEBIO INC

  公开号：WO2015095783A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  This invention relates to benzodiazepine derivatives, compositions comprising therapeutically effective amounts of those benzodiazepine derivatives and methods of using those derivatives or compositions in treating cognitive impairment associated with central nervous system (CNS) disorders. In particular, it relates to the use of a a5- containing GABAA receptor agonist (e.g., a α5 -containing GABAA receptor positive allosteric modulator) as described herein in treating cognitive impairment associated with central nervous system (CNS) disorders in a subject in need or at risk thereof, including, without limitation, subjects having or at risk for age-related cognitive impairment, Mild Cognitive Impairment (MCI), amnestic MCI (aMCI), Age-Associated Memory Impairment (AAMI), Age Related Cognitive Decline (ARCD), dementia, Alzheimer's Disease(AD), prodromal AD, post traumatic stress disorder (PTSD), schizophrenia, bipolar disorder, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), cancer-therapy-related cognitive impairment, mental retardation, Parkinson's disease (PD), autism spectrum disorders, fragile X disorder, Rett syndrome, compulsive behavior, and substance addiction.

  这项发明涉及苯二氮卓啉衍生物，包括含有这些苯二氮卓啉衍生物的治疗有效量的组合物，以及使用这些衍生物或组合物治疗与中枢神经系统（CNS）疾病相关的认知障碍的方法。具体而言，它涉及在需要或有风险的受试者中治疗与中枢神经系统（CNS）疾病相关的认知障碍，包括但不限于患有或有风险患有与年龄相关的认知障碍、轻度认知障碍（MCI）、遗忘性MCI（aMCI）、年龄相关记忆障碍（AAMI）、年龄相关认知衰退（ARCD）、痴呆、阿尔茨海默病（AD）、前驱期AD、创伤后应激障碍（PTSD）、精神分裂症、躁郁症、肌萎缩侧索硬化（ALS）、癌症治疗相关认知障碍、智力障碍、帕金森病（PD）、自闭症谱系障碍、脆性X综合症、瑞特综合症、强迫行为和物质成瘾中所述的α5-含GABAA受体激动剂（例如，α5-含GABAA受体正向变构调节剂）的使用。
• A Concise Building Block Approachto a Diverse Multi-Arrayed Library of the Circumdatin Family ofNatural Products
  作者：Andrew Thomas、Alfred Grieder

  DOI：10.1055/s-2003-40870

  日期：2003.8

  Using a polymer-supported phosphine-mediated intramolecular aza-Wittig reaction in a key step of a reaction sequence a diverse library of benzodiazepine-quinazolinone alkaloids (Circumdatins) has been prepared using a novel modified Eguchi protocol. The multi-arrayed library generation strategy commenced from readily accessible benzodiazepinedione derivatives (and anthranilic acids) and all library members were purified by reverse phase preparative HPLC.

  使用聚合物支持的膦介导的分子内氮杂维蒂希反应，在反应序列的关键步骤中，采用一种新型改良的Eguchi协议制备了一系列多样化的苯二氮杂氮烷-喹唑啉酮生物碱（Circumdatins）。多元化库的生成策略从易于获取的苯二氮杂双酮衍生物（和氨基苯甲酸）开始，所有库成员均通过反相制备HPLC进行纯化。
• Synthesis and structure-activity relationships of 3,5-disubstituted 4,5-dihydro-6H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-6-ones at diazepam-sensitive and diazepam-insensitive benzodiazepine receptors
  作者：Subramaniam Ananthan、Sarah D. Clayton、Steven E. Ealick、Garry Wong、Gary E. Evoniuk、Phil Skolnick

  DOI：10.1021/jm00056a008

  日期：1993.2

  Introduction of chlorine at the 7-position enhances ligand affinity at DS BzR while chlorine at the 8-position decreases affinity (IC50: 11f, 9.3 nM; 11h, 2.4 nM; 11i, 37.8 nM). In contrast, chlorine substitution at the 7- as well as the 8-position increases affinity at DI BzR (Ki: 11f, 112 nM; 11h, 20.2 nM; 11i, 10.9 nM). Compound 11 is among the few described high affinity DI-site ligands with a selectivity

  合成了一系列在3和5位具有不同取代基的咪唑并苯并二氮杂6-1，并评估了它们在大鼠皮质和小脑中对地西epa敏感（DS）和对地西epa不敏感（DI）苯并二氮杂（受体（BzR）的亲和力膜。用氨基甲酸酯，乙酰氨基，甲酰基氨基，异硫氰酸根合，2-恶唑啉基，2-苯并恶唑基或对甲苯磺酰基取代3-位的酯取代基会导致DS和DI BzR的亲和力降低> 100倍。用丙基，烯丙基或苯乙基取代5-位氮上的甲基也导致两种BzR同工型的亲和力显着降低。但是，结合苄基会产生在DS BzR上具有中等至高亲和力的配体（11f，h，i和14a-c），提示在受体位点存在疏水口袋。在7位引入氯会增强DS BzR的配体亲和力，而在8位引入氯会降低亲和力（IC50：11f，9.3 nM； 11h，2.4 nM； 11i，37.8 nM）。相反，在7位和8位的氯取代增加了DI BzR的亲和力（Ki：11f，112 nM； 11h，20.2
• Imidazodiazepin-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und deren therapeutische Verwendung
  申请人：F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft

  公开号：EP0027214A1

  公开（公告）日：1981-04-22

  Imidazodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel worin A zusammen mit den beiden mit a und β bezeichneten Kohlenstoffatomen eine der Gruppen und die gestrichelte Linie die in Fällen (a) und (b) vorliegende Doppelbindung bedeuten, DC= 0 oder C= S, R1 Cyano, niederes Alkanoyl oder einen Rest der Formel -COOR4, R4 Methyl, Aethyl, isopropyl oder 2-Hydroxyäthyl, R5 Wasserstoff, Trifluormethyl oder Halogen und R6 Wasserstoff, Trifluormethyl, Halogen oder niederes Alkyl bedeuten und entweder R'Wasserstoff und R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten oder R2 und R'zusammen Trimethylen oder Propenylen bedeuten und das mit y bezeichnete Kohlenstoffatom die S-oderR,S-Konfiguration aufweist, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon sind neu und eignen sich zur Antagonisierung der zentral dämpfenden, muskelrelaxierenden, ataktischen, blutdrucksenkenden und atemdepressiven Eigenschaften von tranquilisierend wirksamen 1,4-Benzodiazepinen, beispielsweise als Antidot bei Intoxikationen, bei welchen übermässige Einnahme von tranquilisierend wirksamen 1,4-Benzodiazepinen beteiligt ist, zur Abkürzung einer durch solche 1,4-Benzodiazepine eingeleiteten Anaesthesie usw.; sie können auch zur Unterdrückung der Wirkungen auf das zentrale Nervensystem von in anderen Indikationsgebieten eingesetzten 1,4-Benzodiazepinen verwendet werden, z.B. von schistosomiazid wirksamen 1,4-Benzodiazepinen, wie (+)-5-(o-Chlorphenyl)-1, 3-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Sie können nach verschiedenen Methoden ausgehend von teilweise neuen Ausgangsstoffen hergestellt und in galenische Darreichungsformen gebracht werden.

  通式如下的咪唑二氮卓衍生物 其中 A 连同标有 a 和 β 的两个碳原子代表其中一个基团 R1 表示氰基、低级烷酰基或式 -COOR4 的基团，R4 表示甲基、乙基、异丙基或 2-羟乙基，R5 表示氢、三氟甲基或卤素，R6 表示氢、R6 表示氢、三氟甲基、卤素或低级烷基，R'表示氢，R3 表示氢或低级烷基，或 R2 和 R'一起表示三亚甲基或亚丙烯，且 y 指定的碳原子具有 S 或 R、S构型，以及它们的药学上可接受的盐是新颖的，适用于拮抗镇静性1,4-苯并二氮杂卓的中枢抑制、肌肉松弛、共济失调、抗高血压和呼吸抑制特性，例如作为涉及过量摄入镇静性1,4-苯并二氮杂卓的中毒的解毒剂，缩短这类1,4-苯并二氮杂卓引起的麻醉等；它们也可用于抑制镇静性1,4-苯并二氮杂卓的作用。它们还可用于抑制用于其他适应症的 1,4-苯并二氮杂卓的中枢神经系统效应，例如具有血吸虫活性的 1,4-苯并二氮杂卓，如 (+)-5-(o-chlorophenyl)-1, 3-dihydro-3-methyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 等。 它们可以用各种方法生产，在某些情况下可以用新的起始材料生产，并可转化为 galenic 剂型。