benzyl 5-bromo-1'H-spiro[indole-3,4'-piperidine]-1'-carboxylate | 1375076-92-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: benzyl 5-bromo-1'H-spiro[indole-3,4'-piperidine]-1'-carboxylate
• 英文别名: Benzyl 5-bromospiro[indole-3,4'-piperidine]-1'-carboxylate；benzyl 5-bromospiro[indole-3,4'-piperidine]-1'-carboxylate
• CAS: 1375076-92-8
• 化学式: C₂₀H₁₉BrN₂O₂
• 分子量: 399.287
• InChiKey: GIJFEAZIDBUKOA-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  554.8±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.43±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  41.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  benzyl 5-bromo-1'H-spiro[indole-3,4'-piperidine]-1'-carboxylate 在 4-二甲氨基吡啶 、 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 三氟化硼乙醚 、 氢溴酸 、 溶剂黄146 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 二甲基亚砜 、 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 100.0 ℃ 、1.3 MPa 条件下， 反应 6.83h， 生成 methyl 1'-acetyl-2-methyl-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1,2-dihydrospiro[indole-3,4'-piperidine]-5-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  BAY 1214784的发现和表征，这是一种口服的螺二吲哚衍生物，可作为人类促性腺激素释放激素受体的强效和选择性拮抗剂，经绝经后妇女首次人体研究证明。

  摘要：

  子宫肌瘤的生长是性激素依赖性的，并且通常与高度致残的症状有关。大多数治疗选择包括控制这些激素的作用，最终阻断增殖性雌激素信号传导（即，人类促性腺激素释放激素受体[hGnRH-R]活性的口服避孕药/拮抗剂）。然而，完全的hGnRH-R阻断会导致更年期症状并影响骨矿化，从而限制了治疗时间或要求使用雌激素补充疗法。为了克服这些问题，我们旨在鉴定新颖的小分子hGnRH-R拮抗剂。这导致了化合物BAY 1214784的发现，该化合物为口服有效，有效的选择性hGnRH-R拮抗剂。将最初命中化合物的双甲基二氢吲哚啉核心改变为螺二氢吲哚系统，可显着提高跨多个物种的GnRH-R拮抗剂效价，这是成功实现体内化合物优化的必要条件。在一项针对绝经后妇女的首次人体研究中，每天使用BAY 1214784进行的治疗有效地降低了血浆黄体生成素的水平，最高可降低49％，同时还具有较低的药代动力学变异性和良好的耐受性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01076
• 作为产物：
  描述：

  4-溴苯肼盐酸盐 、 4-甲酰基-N-CBZ 哌啶 在 三氟乙酸 作用下， 以 氯仿 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 benzyl 5-bromo-1'H-spiro[indole-3,4'-piperidine]-1'-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  BAY 1214784的发现和表征，这是一种口服的螺二吲哚衍生物，可作为人类促性腺激素释放激素受体的强效和选择性拮抗剂，经绝经后妇女首次人体研究证明。

  摘要：

  子宫肌瘤的生长是性激素依赖性的，并且通常与高度致残的症状有关。大多数治疗选择包括控制这些激素的作用，最终阻断增殖性雌激素信号传导（即，人类促性腺激素释放激素受体[hGnRH-R]活性的口服避孕药/拮抗剂）。然而，完全的hGnRH-R阻断会导致更年期症状并影响骨矿化，从而限制了治疗时间或要求使用雌激素补充疗法。为了克服这些问题，我们旨在鉴定新颖的小分子hGnRH-R拮抗剂。这导致了化合物BAY 1214784的发现，该化合物为口服有效，有效的选择性hGnRH-R拮抗剂。将最初命中化合物的双甲基二氢吲哚啉核心改变为螺二氢吲哚系统，可显着提高跨多个物种的GnRH-R拮抗剂效价，这是成功实现体内化合物优化的必要条件。在一项针对绝经后妇女的首次人体研究中，每天使用BAY 1214784进行的治疗有效地降低了血浆黄体生成素的水平，最高可降低49％，同时还具有较低的药代动力学变异性和良好的耐受性。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01076

文献信息

• A highly enantioselective catalytic Strecker reaction of cyclic (Z)-aldimines
  作者：You-Dong Shao、Shi-Kai Tian

  DOI：10.1039/c2cc31001e

  日期：——

  A range of 3H-indoles and 2H-benzo[b][1,4]thiazines smoothly undergo asymmetric Strecker reaction with ethyl cyanoformate in the presence of a Cinchona alkaloid-based thiourea catalyst at 10 °C to give structurally diverse nitrogen-containing heterocycles in good to excellent yields and with excellent ee.

  一系列的3H-吲哚和2H-苯并[b][1,4]噻嗪在10°C下，通过基于金鸡纳碱的硫脲催化剂的作用，顺利地与乙基氰酸酯进行不对称斯特雷克反应，以良好至优异的产率生成结构多样的含氮杂环化合物，并且具有优异的对映体过量（ee）。
• [EN] SPIRO[INDOLIN-3,4'-PIPERIDINE] DERIVATIVES AS GNRH RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE SPIRO[INDOLINE-3,4'-PIPÉRIDINE] UTILISÉS COMME ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR GNRH
  申请人：BAYER PHARMA AG

  公开号：WO2015091315A1

  公开（公告）日：2015-06-25

  Spiroindoline-piperidine derivatives of formula (I) as gonadotropin- releasing hormone (GnRH) receptor antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof, their use for the treatment and/or prophylaxis of diseases, and their use for the manufacture of medicaments for the treatment and/or prophylaxis of diseases, especially sex-hormone-related diseases in both men and women, in particularly those selcted from the group of endometriosis, uterine fibroids, polycystic ovarian disease, hirsutism, precocious puberty, gonadal steroid-dependent neoplasia such as cancers of the prostate, breast and ovary, gonadotrope pituitary adenomas, sleep apnea, irritable bowel syndrome, premenstrual syndrome, benign prostatic hypertrophy, contraception and infertility (e.g., assisted reproductive therapy such as in vitro fertilization). The present application relates in particular to spiroindoline derivatives as gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor antagonists.

  公式(I)的螺环吲哚-哌啶衍生物作为促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，其制备方法和药物组合物，用于治疗和/或预防疾病，以及用于制造治疗和/或预防疾病的药物，特别是男性和女性的性激素相关疾病，尤其是从子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢综合征、多毛症、早熟、依赖性生殖腺类固醇的肿瘤如前列腺、乳腺和卵巢癌、促性腺激素垂体腺瘤、睡眠呼吸暂停、肠易激综合征、经前综合征、良性前列腺增生、避孕和不孕症（例如，辅助生殖疗法如体外受精）中选择的疾病。本申请特别涉及螺环吲哚衍生物作为促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂。
• Discovery and Characterization of BAY 1214784, an Orally Available Spiroindoline Derivative Acting as a Potent and Selective Antagonist of the Human Gonadotropin-Releasing Hormone Receptor as Proven in a First-In-Human Study in Postmenopausal Women
  作者：Olaf Panknin、Andrea Wagenfeld、Wilhelm Bone、Eckhard Bender、Katrin Nowak-Reppel、Amaury E. Fernández-Montalván、Reinhard Nubbemeyer、Stefan Bäurle、Sven Ring、Norbert Schmees、Olaf Prien、Martina Schäfer、Christian Friedrich、Thomas M. Zollner、Andreas Steinmeyer、Thomas Mueller、Gernot Langer

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.0c01076

  日期：2020.10.22

  overcome such issues, we aimed to identify novel, small-molecule hGnRH-R antagonists. This led to the discovery of compound BAY 1214784, an orally available, potent, and selective hGnRH-R antagonist. Altering the geminal dimethylindoline core of the initial hit compound to a spiroindoline system significantly improved GnRH-R antagonist potencies across several species, mandatory for a successful compound

  子宫肌瘤的生长是性激素依赖性的，并且通常与高度致残的症状有关。大多数治疗选择包括控制这些激素的作用，最终阻断增殖性雌激素信号传导（即，人类促性腺激素释放激素受体[hGnRH-R]活性的口服避孕药/拮抗剂）。然而，完全的hGnRH-R阻断会导致更年期症状并影响骨矿化，从而限制了治疗时间或要求使用雌激素补充疗法。为了克服这些问题，我们旨在鉴定新颖的小分子hGnRH-R拮抗剂。这导致了化合物BAY 1214784的发现，该化合物为口服有效，有效的选择性hGnRH-R拮抗剂。将最初命中化合物的双甲基二氢吲哚啉核心改变为螺二氢吲哚系统，可显着提高跨多个物种的GnRH-R拮抗剂效价，这是成功实现体内化合物优化的必要条件。在一项针对绝经后妇女的首次人体研究中，每天使用BAY 1214784进行的治疗有效地降低了血浆黄体生成素的水平，最高可降低49％，同时还具有较低的药代动力学变异性和良好的耐受性。