5-[(3-氯苯基)氨基]-苯并[C]-2,6-萘啶-8-羧酸 | 1009820-21-6

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 中文名称: 5-[(3-氯苯基)氨基]-苯并[C]-2,6-萘啶-8-羧酸
• 英文名称: silmitasertib
• 英文别名: CX-4945；5-(3-chlorophenylamino)benzo[c][2,6]naphthyridine-8-carboxylic acid；5-(3-chloroanilino)benzo[c][2,6]naphthyridine-8-carboxylic acid；similtasertib
• CAS: 1009820-21-6
• 化学式: C₁₉H₁₂ClN₃O₂
• 分子量: 349.776
• InChiKey: MUOKSQABCJCOPU-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  568.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.490
• 溶解度：
  DMSO 中≥103.5 mg/mL；不溶于水；不溶于乙醇

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  75.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  存储条件：室温、干燥且密封。

制备方法与用途

生物活性

Silmitasertib (CX-4945) 是有效的、选择性的 CK2（钙蛋白酶 2）抑制剂。在无细胞试验中，其 IC50 值为 1 nM；尽管对 Flt3 和 Pim1 的作用稍弱，在细胞试验中没有活性。Silmitasertib 可诱导自噬并促进细胞凋亡，已进入 I/II 期临床。

靶点

Target	Value
CK2	1 nM (Cell-free assay)

体外研究

CX-4945 是一种特异性的 CK2 抑制剂。在无细胞系统中，它仅抑制了 7 种激酶中的其中 238 种，并且在 0.5 μM 浓度时的抑制率超过 90%，这是其 IC50 的 500 多倍。虽然在无细胞实验中，CX-4945 抑制 FLT3、PIM1 和 CDK1 的 IC50 分别为 35 nM、46 nM 和 56 nM，但在细胞水平的功能试验中，其对上述激酶的抑制作用较弱。尽管如此，CX-4945 在乳腺癌细胞系中的抗恶性增生活性广泛，EC50 值在 1.71-20.01 μM 范围内。CX-4945 抑制 PI3K/Akt 信号通路是通过直接抑制 CK2，并非通过抑制激活的 PTEN 起作用。它会减少磷酸化 p21 (T145)，并提高 p21 和 p27 的整体水平，同时诱导 caspase 3/7 活性增加。在 BT-474 细胞中，处理后细胞周期阻断于 G2/M 期；在 BxPC-3 细胞中，则阻断于 G1 期。此外，CX-4945 还能抑制 HUVEC 的增殖、迁移及血管新生，其 IC50 分别为 5.5 μM、2 μM 和 4 μM。在低氧条件下处理 BT-474 和 BxPC-3 细胞时，CX-4945 能够阻止 p53 和 pVHL 下调，并降低 HIF-1α 的转录活性。

体内研究

在 BT-474 模型中，每日两次口服 CX-4945 (25 mg/kg 或 75 mg/kg)，均显示出强效的抗癌活性，肿瘤抑制率（TGI）分别为 88% 和 97%，每组实验动物中有两只其肿瘤体积显著减少超过 50%。在 BxPC-3 模型中，每日两次口服 CX-4945 (75 mg/kg)，治疗结束后有三只动物未发现残留肿瘤。在 PC3 异种移植模型中，CX-4945 处理剂量分别为 25 mg/kg、50 mg/kg 和 75 mg/kg 的 TGI 值为 19%、40% 和 86%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-[(3-氯苯基)氨基]-苯并[C]-2,6-萘啶-8-羧酸 在 氯化铵 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 为溶剂， 生成 5-(3-chlorophenylamino)benzo[c][2,6]naphthyridine-8-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  7-(4H-1,2,4-Triazol-3-yl)benzo[c][2,6]naphthyridines: A novel class of Pim kinase inhibitors with potent cell antiproliferative activity

  摘要：

  A novel class of pan-Pim kinase inhibitors was designed by modifying the CK2 inhibitor CX-4945. Introduction of a triazole or secondary amide functionality on the C-7 position and 2'-halogenoanilines on C-5 resulted in potent inhibitors of the Pim-1 and Pim-2 isoforms, with many analogs active at single digit nanomolar concentrations. The molecules inhibited the phosphorylation at Serine 112 of the apoptosis effector BAD, and had potent antiproliferative effects on the AML cell line MV-4-11 ( IC50 < 30 nM). This work delivers an excellent lead-optimization platform for Pim targeting anticancer therapies. (C) 2011 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2011.09.059
• 作为产物：
  描述：

  3-溴异烟酸乙酯 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 caesium carbonate 、 sodium hydroxide 、 三氯氧磷 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N-甲基吡咯烷酮 为溶剂， 生成 5-[(3-氯苯基)氨基]-苯并[C]-2,6-萘啶-8-羧酸
  参考文献：
  名称：

  发现5-（3-氯苯基氨基）苯并[ c ] [2,6]萘啶衍生物作为具有强力癌细胞抑制作用的高选择性CK2抑制剂

  摘要：

  多功能实体最近对于开发抗癌化疗药物具有吸引力。但是，在单个小分子中很少有具有并发CK2和癌症干细胞（CSC）抑制活性的实体。在此，使用已知的CK2抑制剂西米塔塞替尼（Cilmitasertib（CX-4945））作为前导化合物合成了一系列5-（3-氯苯基氨基）苯并[ c ] [2,6]萘啶衍生物。在所得化合物中，1c与CX-4945相比具有更强的CK2抑制活性和更高的Clk2 / CK2选择性。明显地，1c可以调节Akt1（ser129）-GSK-3β（ser9）-Wnt /β-catenin信号通路并抑制茎标记ALDH1A1，CSC表面抗原和茎基因的表达，显示出强大的CSC抑制活性。此外，与CX-4945钠盐相比，1c还显示出优异的药代动力学和抗肿瘤活性，且无明显毒性。1c的良好抗增殖和抗肿瘤活性，对CK2的高抑制选择性以及对癌细胞干性的有效抑制作用使该分子成为治疗癌症的候选药物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c00131

文献信息

• 一类含有生物活性基团的四价铂配合物及其 制备方法
  申请人：东南大学

  公开号：CN105622674B

  公开（公告）日：2018-02-02

  本发明是一类含有生物活性基团的四价铂配合物及其制备方法，所述的四价铂配合物即铂(IV)配合物，其结构如式II所示：式II中，Y为OH或Cl；Bio代表生物活性基团。所述的铂(IV)配合物，按照式III所示的反应式进行，式III中，Y为OH或Cl；Bio‑OH代表具有生物活性的化合物，TBTU代表偶联试剂O‑苯并三氮唑‑N，N，N′，N′‑四甲基脲四氟硼酸，TEA代表催化剂三乙胺，DMF代表溶剂N，N‑二甲基甲酰胺，DMSO代表溶剂二甲亚砜；采用顺铂为八面体底面，在一个轴向位置引入小分子靶向或药物活性基团，另一个轴向位置引入羟基或氯原子，提供具有克服顺铂耐药的抗肿瘤四价铂配合物，以期获得高效低毒的铂(IV)药物。
• 一类抗肿瘤化合物及其制备与用途
  申请人：东南大学

  公开号：CN113444084A

  公开（公告）日：2021-09-28

  本发明涉及一类抗肿瘤化合物及其制备与用途，是一类兼具抑制CK2蛋白激酶和癌细胞干性的化合物，通过在已知CK2抑制剂(CX‑4945)母体结构中经酰胺键、酯键、硫酯键的方式引入含有氨基、羟基、巯基或卤素原子的脂肪链或者杂环结构片段，提供一类如式II所示的新型的化合物；该类化合物具有明显的抗癌活性，部分化合物对癌细胞的细胞毒活性、对CK2蛋白激酶的抑制能力和对CK2蛋白的选择性优于其母体化合物；除此之外，一些化合物对癌细胞干性表现出强的抑制能力，有利于克服药物耐药；式II‑A、式II‑B、式II‑C、式II‑D和II‑E所示结构的化合物：本发明的化合物对癌细胞的增殖具有良好抑制作用，还能够抑制癌细胞干性，可用于制备抗肿瘤药物。
• Chemically induced degradation of CK2 by proteolysis targeting chimeras based on a ubiquitin–proteasome pathway
  作者：Hong Chen、Feihong Chen、Nannan Liu、Xinyi Wang、Shaohua Gou

  DOI：10.1016/j.bioorg.2018.09.005

  日期：2018.12

  and constitutively active serine/threonine protein kinase, casein kinase 2 (CK2) is closely associated with tumorigenesis by its overexpression in cancer cells. Here we report several proteolysis targeting chimeras (PROTACs) via “click reaction” to connect a CK2 inhibitor (CX-4945) and pomalidomide for degradation of CK2 protein. Among them, compound 2 degraded CK2 in a dose and time-dependent manner

  酪蛋白激酶2（CK2）作为一种普遍存在的，高度多效且具有组成型活性的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，由于其在癌细胞中的过表达而与肿瘤发生密切相关。在这里，我们通过“点击反应”报告了几种针对嵌合体（PROTACs）的蛋白水解作用，以连接CK2抑制剂（CX-4945）和pomalidomide降解CK2蛋白。其中，化合物2以剂量和时间依赖性方式降解CK2，并通过募集泛素-蛋白酶体系统将CK2保持在较低的基础水平。CK2的降解导致Akt的磷酸化减少和p53的上调。作为CK2蛋白降解物，2 帕金森氏病对CX-4945具有类似的细胞毒性，但其作用机理与CK2抑制剂完全不同，这表明PROTAC降解CK2蛋白是癌症治疗的一种潜在方法。
• PROTEIN KINASE MODULATORS
  申请人：CHUA Peter C.

  公开号：US20090239859A1

  公开（公告）日：2009-09-24

  The invention relates in part to molecules having certain biological activities that include, but are not limited to, inhibiting cell proliferation, modulating protein kinase activity and modulating polymerase activity. Molecules of the invention can modulate Pim kinase activity and/or FMS-like tyrosine kinase (Flt) activity. The invention also relates in part to methods for using such molecules.

  该发明部分涉及具有特定生物活性的分子，包括但不限于抑制细胞增殖、调节蛋白激酶活性和调节聚合酶活性。该发明的分子可以调节Pim激酶活性和/或FMS样酪氨酸激酶（Flt）活性。该发明还涉及使用这些分子的方法。
• CRYSTALLINE FORMS OF QUINOLINE ANALOGS AND SALTS THEREOF, COMPOSITIONS, AND THEIR METHODS FOR USE
  申请人：Senhwa Biosciences, Inc.

  公开号：US20210046082A1

  公开（公告）日：2021-02-18

  The present invention includes crystalline forms of 2-(4-Methyl-[1,4]diazepan-1-yl)-5-oxo-5H-7-thia-1,11b-diaza-benzo[c]fluorene-6-carboxylic acid (5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)-amide (Compound I). Furthermore, the present invention provides compositions comprising the crystalline forms and therapeutic use of the crystalline forms and the compositions thereof.

  本发明涉及2-(4-甲基-[1,4]二氮杂环庚烷-1-基)-5-氧代-5H-7-硫-1,11b-二氮杂苯并[c]芴-6-羧酸(5-甲基吡嗪-2-基甲基)-酰胺(化合物I)的晶体形式。此外，本发明提供了包含这些晶体形式的组合物以及这些晶体形式和组合物的治疗用途。