methyl 5-(3-chlorophenylamino)benzo[c][2,6]naphthyridine-8-carboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: methyl 5-(3-chlorophenylamino)benzo[c][2,6]naphthyridine-8-carboxylate
• 英文别名: Methyl 5-((3-chlorophenyl)amino)benzo[c][2,6]naphthyridine-8-carboxylate；methyl 5-(3-chloroanilino)benzo[c][2,6]naphthyridine-8-carboxylate
• 化学式: C₂₀H₁₄ClN₃O₂
• 分子量: 363.803
• InChiKey: PXDVLHAAERULJJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.05
• 拓扑面积：
  64.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 5-(3-chlorophenylamino)benzo[c][2,6]naphthyridine-8-carboxylate 在 N-甲基吡咯烷酮 、 水 、 氯化铵 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 5-(3-chlorophenylamino)benzo[c][2,6]naphthyridine-8-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  发现和SAR的第一个临床阶段蛋白激酶CK2抑制剂5-（3-氯苯基氨基）苯并[ c ] [2,6]萘吡啶-8-羧酸（CX-4945）

  摘要：

  本文中，我们对CX-4945（25n）的发现进行了编年史，CX-4945是蛋白激酶CK2的一流的，口服可生物利用的ATP竞争性抑制剂，在癌症的临床试验中得到了证实。CK2长期以来一直被认为是主要的癌症药物靶标，因为CK2的失调和过度表达在促进癌症的生存和抗凋亡途径中起着重要的作用。这些生物学特性以及CK2的小ATP结合位点对选择性抑制剂设计的适用性，使我们开发出了新型的癌症治疗剂。导致25n（K i = 0.38 nM）的最优化是通过分子建模指导的，这表明25n的强结合由疏水相互作用，与Lys68形成的离子桥以及与铰链区的氢键结合而成。发现25n具有高度选择性，可跨物种口服生物利用（20-51％），并且在异种移植模型中有效。25n的发现将首次使CK2在人类中具有治疗靶向性。

  DOI：

  10.1021/jm101251q
• 作为产物：
  描述：

  3-溴异烟酸乙酯 在 N-甲基吡咯烷酮 、 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 sodium acetate 、 三氯氧磷 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 14.0h， 生成 methyl 5-(3-chlorophenylamino)benzo[c][2,6]naphthyridine-8-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  发现和SAR的第一个临床阶段蛋白激酶CK2抑制剂5-（3-氯苯基氨基）苯并[ c ] [2,6]萘吡啶-8-羧酸（CX-4945）

  摘要：

  本文中，我们对CX-4945（25n）的发现进行了编年史，CX-4945是蛋白激酶CK2的一流的，口服可生物利用的ATP竞争性抑制剂，在癌症的临床试验中得到了证实。CK2长期以来一直被认为是主要的癌症药物靶标，因为CK2的失调和过度表达在促进癌症的生存和抗凋亡途径中起着重要的作用。这些生物学特性以及CK2的小ATP结合位点对选择性抑制剂设计的适用性，使我们开发出了新型的癌症治疗剂。导致25n（K i = 0.38 nM）的最优化是通过分子建模指导的，这表明25n的强结合由疏水相互作用，与Lys68形成的离子桥以及与铰链区的氢键结合而成。发现25n具有高度选择性，可跨物种口服生物利用（20-51％），并且在异种移植模型中有效。25n的发现将首次使CK2在人类中具有治疗靶向性。

  DOI：

  10.1021/jm101251q

文献信息

• Discovery of 5-(3-Chlorophenylamino)benzo[<i>c</i>][2,6]naphthyridine Derivatives as Highly Selective CK2 Inhibitors with Potent Cancer Cell Stemness Inhibition
  作者：Yuanjiang Wang、Zhaodan Lv、Feihong Chen、Xing Wang、Shaohua Gou

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00131

  日期：2021.4.22

  concurrent CK2 along with cancer stem cell (CSC) inhibitory activities are rare in a single small molecule. Herein, a series of 5-(3-chlorophenylamino)benzo[c][2,6]naphthyridine derivatives were synthesized using a known CK2 inhibitor, silmitasertib (CX-4945), as the lead compound. Among the resulting compounds, 1c exhibited stronger CK2 inhibitory activity with higher Clk2/CK2 selectivity than CX-4945

  多功能实体最近对于开发抗癌化疗药物具有吸引力。但是，在单个小分子中很少有具有并发CK2和癌症干细胞（CSC）抑制活性的实体。在此，使用已知的CK2抑制剂西米塔塞替尼（Cilmitasertib（CX-4945））作为前导化合物合成了一系列5-（3-氯苯基氨基）苯并[ c ] [2,6]萘啶衍生物。在所得化合物中，1c与CX-4945相比具有更强的CK2抑制活性和更高的Clk2 / CK2选择性。明显地，1c可以调节Akt1（ser129）-GSK-3β（ser9）-Wnt /β-catenin信号通路并抑制茎标记ALDH1A1，CSC表面抗原和茎基因的表达，显示出强大的CSC抑制活性。此外，与CX-4945钠盐相比，1c还显示出优异的药代动力学和抗肿瘤活性，且无明显毒性。1c的良好抗增殖和抗肿瘤活性，对CK2的高抑制选择性以及对癌细胞干性的有效抑制作用使该分子成为治疗癌症的候选药物。
• 一类抗肿瘤化合物及其制备与用途
  申请人：东南大学

  公开号：CN113444084A

  公开（公告）日：2021-09-28

  本发明涉及一类抗肿瘤化合物及其制备与用途，是一类兼具抑制CK2蛋白激酶和癌细胞干性的化合物，通过在已知CK2抑制剂(CX‑4945)母体结构中经酰胺键、酯键、硫酯键的方式引入含有氨基、羟基、巯基或卤素原子的脂肪链或者杂环结构片段，提供一类如式II所示的新型的化合物；该类化合物具有明显的抗癌活性，部分化合物对癌细胞的细胞毒活性、对CK2蛋白激酶的抑制能力和对CK2蛋白的选择性优于其母体化合物；除此之外，一些化合物对癌细胞干性表现出强的抑制能力，有利于克服药物耐药；式II‑A、式II‑B、式II‑C、式II‑D和II‑E所示结构的化合物：本发明的化合物对癌细胞的增殖具有良好抑制作用，还能够抑制癌细胞干性，可用于制备抗肿瘤药物。
• PROTEIN KINASE MODULATORS
  申请人：CHUA Peter C.

  公开号：US20090239859A1

  公开（公告）日：2009-09-24

  The invention relates in part to molecules having certain biological activities that include, but are not limited to, inhibiting cell proliferation, modulating protein kinase activity and modulating polymerase activity. Molecules of the invention can modulate Pim kinase activity and/or FMS-like tyrosine kinase (Flt) activity. The invention also relates in part to methods for using such molecules.

  该发明部分涉及具有特定生物活性的分子，包括但不限于抑制细胞增殖、调节蛋白激酶活性和调节聚合酶活性。该发明的分子可以调节Pim激酶活性和/或FMS样酪氨酸激酶（Flt）活性。该发明还涉及使用这些分子的方法。
• Fused tricyclic compounds as serine-threonine protein kinase and PARP modulators
  申请人：Chua Peter C.

  公开号：US09062043B2

  公开（公告）日：2015-06-23

  The invention relates in part to molecules having certain biological activities that include, but are not limited to, inhibiting cell proliferation, modulating protein kinase activity and modulating polymerase activity. Molecules of the invention can modulate casein kinase (CK) activity and/or poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) activity. The invention also relates in part to methods for using such molecules.

  该发明部分涉及具有某些生物活性的分子，包括但不限于抑制细胞增殖、调节蛋白激酶活性和调节聚合酶活性。该发明的分子可以调节酪蛋白激酶（CK）活性和/或聚(ADP核糖)聚合酶（PARP）活性。该发明部分还涉及使用这种分子的方法。
• SERINE-THREONINE PROTEIN KINASE AND PARP MODULATORS
  申请人：CHUA Peter

  公开号：US20090264423A2

  公开（公告）日：2009-10-22

  The invention relates in part to molecules having certain biological activities that include, but are not limited to, inhibiting cell proliferation, modulating protein kinase activity and modulating polymerase activity. Molecules of the invention can modulate casein kinase (CK) activity and/or poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) activity. The invention also relates in part to methods for using such molecules.

  本发明涉及具有某些生物活性的分子，包括但不限于抑制细胞增殖、调节蛋白激酶活性和调节聚合酶活性。本发明的分子可以调节酪蛋白激酶（CK）活性和/或聚(ADP-核糖)聚合酶（PARP）活性。本发明还涉及使用这些分子的方法。