5-[2,4-二羟基-5-异丙基苯基]-N-乙基-4-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-异恶唑甲酰胺 | 747412-49-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞骨架(Cytoskeletal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 5-[2,4-二羟基-5-异丙基苯基]-N-乙基-4-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-异恶唑甲酰胺
• 中文别名: 5-[2,4-二羟基-5-(1-甲基乙基)苯基]-n-乙基-4-[4-(4-吗啉甲基)苯基]-3-异噁唑羧酰胺
• 英文名称: 5-(2,4-dihydroxy-5-isopropylphenyl)-4-(4-morpholin-4-ylmethylphenyl)isoxazole-3-carboxylic acid ethylamide
• 英文别名: AUY922；luminespib；NVP-AUY922；5-(2,4-dihydroxy-5-isopropylphenyl)-N-ethyl-4-(4-(morpholinomethyl)phenyl)isoxazole-3-carboxamide；Luminespib；5-(2,4-dihydroxy-5-propan-2-ylphenyl)-N-ethyl-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide
• CAS: 747412-49-3
• 化学式: C₂₆H₃₁N₃O₅
• 分子量: 465.549
• InChiKey: NDAZATDQFDPQBD-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  180-184°C
• 沸点：
  640.1±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.234
• 溶解度：
  溶于DMSO(>25mg/ml)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  108
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

生物活性

Luminespib (AUY-922, NVP-AUY922) 是一种高效的HSP90抑制剂，在无细胞试验中作用于HSP90α/β的IC50为13 nM /21 nM，对HSP90家族成员GRP94和TRAP-1具有稍弱的作用，与任何小分子HSP90配体均可紧密结合。Luminespib (AUY-922, NVP-AUY922) 可有效下调并使IGF-1Rβ蛋白不稳定，从而导致抑制生长、自噬和凋亡。

体外研究

在体外实验中，NVP-AUY922 抑制多种人类肿瘤细胞系的增殖，GI50平均值为9 nM。NVP-AUY922 在胃癌细胞中的IC50值为2到40 nM，在BEAS-2B 细胞中的IC50 为28.49 nM。使用 NVP-AUY922 时不影响HSP90 的表达，但提高 HSP70 的表达，并增强HSP70与HSP90的结合能力。NVP-AUY922 还能造成 p23 与HSP复合体的分离，促进HSP70结合到HSP90复合体上。此外，NVP-AUY922 引起酪氨酸激酶受体如VEGFR1, 2, 3 和PDGFR-α 的表达下降，Akt和p-Akt也显著下降。另外，在NCI-N87 细胞中，NVP-AUY922 还能引起HER2 表达下降。NVP-AUY922 提高HSP90与目标蛋白的结合力，并通过蛋白酶使蛋白降解。NVP-AUY922 可以改变多条信号通路而影响细胞生长。此外，使用蛋白酶抑制剂MG132可恢复由于使用 NVP-AUY922 而降低的胸苷酸合酶表达。同时，NVP-AUY922 提高cleaved caspase-3 的表达，并导致HSC-2 细胞凋亡。

体内研究

在体内实验中，使用NVP-AUY922 可引起强烈的抗癌反应，抑制 HSC-2 移植瘤模型中的 p-Akt 和VEGF 表达。在12种实验肿瘤中有5种观察到肿瘤衰退。体重降低<5%，且与HSP90相关的生物标记明显改变。在BT474中，ERBB2 完全缺失，ERα 耗尽，且CDK4和磷酸化ERK1/2 下降。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-[2,4-二羟基-5-异丙基苯基]-N-乙基-4-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-异恶唑甲酰胺 在 硫酰氟 、 三乙胺 作用下， 以 二甲基亚砜 、 乙腈 为溶剂， 以100%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  SuFEx 点击化学实现后期药物功能化

  摘要：

  硫 (VI) 氟化物交换 (SuFEx) 是一个新的点击化学转化系列，它依赖于现成的材料来生产带有 SVI-F 基序的化合物。SuFEx 在药物发现中的潜力才刚刚开始被探索。我们报告了 SuFEx 化学的第一种方法，用于在 96 孔板中原位将酚类化合物转化为其各自的芳基氟硫酸盐衍生物。该方法与自动合成和筛选兼容，可快速评估原位生成的粗产物的生物活性。使用这种方法，我们对一组已知的抗癌药物进行后期功能化，以生成相应的芳基氟硫酸盐。这些原位生成的芳基氟硫酸盐与其酚类前体在癌细胞生长抑制试验中直接进行测试。我们发现了三种芳基氟硫酸盐，与其苯酚前体相比，具有更好的抗癌细胞增殖活性。在这三种化合物中，氟维司群的氟硫酸盐衍生物具有显着增强的下调 ER+ 乳腺癌细胞系 MCF-7 中雌激素受体 (ER) 表达的活性，以及​​目前正在临床评估的通用抗癌药物 Combretastatin A4 的氟硫酸盐衍生物。试验显示抗药性结肠癌细胞系

  DOI：

  10.1021/jacs.7b12788
• 作为产物：
  描述：

  5-(2,4-bis(benzyloxy)-5-isopropylphenyl)-N-ethyl-4(4(morpholinomethyl)phenyl)isoxazole-3 carboxamide 在 三氯化硼 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成 5-[2,4-二羟基-5-异丙基苯基]-N-乙基-4-[4-(4-吗啉基甲基)苯基]-3-异恶唑甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  开发异恶唑作为用于光亲和标记和化学蛋白质组学的天然光交联剂

  摘要：

  异恶唑是药物发现中必不可少的药效团。在这项研究中，我们研究了异恶唑与生物分子的光化学，并将其开发为一种天然嵌入的光交联剂，用于化学蛋白质组学和药物发现。通过这种策略，两种含异恶唑的药物成功应用于化学蛋白质组学平台，以揭示它们的细胞靶点和相互作用。

  DOI：

  10.1002/anie.202209947

文献信息

• [EN] AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN DEGRADATION<br/>[FR] DÉGRONIMÈRES DE C3-GLUTARIMIDE LIÉS À UNE AMINE POUR LA DÉGRADATION DE PROTÉINES CIBLES
  申请人：C4 THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017197051A1

  公开（公告）日：2017-11-16

  This invention provides amine-linked C3-glutarimide Degronimers and Degrons for therapeutic applications as described further herein, and methods of use and compositions thereof as well as methods for their preparation.

  这项发明提供了胺连接的C3-戊二酰亚胺Degronimers和Degrons，用于治疗应用，如本文进一步描述的，以及它们的使用方法、组合物以及它们的制备方法。
• [EN] MITOCHONDRIAL TARGETED RELEASABLE LINKER<br/>[FR] LIEUR LIBÉRABLE À CIBLAGE MITOCHONDRIAL
  申请人：GOVERNING COUNCIL UNIV TORONTO

  公开号：WO2018232491A1

  公开（公告）日：2018-12-27

  There is described herein compound comprising a mitochondrial targeting portion, a cargo portion including a drug unit, and a linker conjugating the mitochondrial targeting portion and the cargo portion, the linker portion cleavable in a mitochondrion of a cell for preferentially releasing the cargo portion within the mitochondrion as compared to a cytoplasm of the cell.

  这里描述了一种化合物，它包括一个线粒体靶向部分、一个包含药物单元的货物部分，以及一个连接线粒体靶向部分和货物部分的连接链，该连接链在细胞的线粒体内可被切割，以便与细胞质相比，优先在线粒体内释放货物部分。
• [EN] IMPROVED NANOPARTICLE DELIVERY SYSTEMS<br/>[FR] SYSTÈMES AMÉLIORÉS D'ADMINISTRATION DE NANOPARTICULES
  申请人：CELATOR PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2017011685A1

  公开（公告）日：2017-01-19

  Nanopaiticle compositions described herein comprise combinations of prodrugs of therapeutic agents that achieve enhanced therapeutic effects as compared to those observed when combinations of free forms of these therapeutic agents are administered.

  本文描述的纳米粒子组合物包括治疗剂的前药组合，与给予这些治疗剂的自由形式组合相比，能够实现增强的治疗效果。
• [EN] COMPOUNDS USEFUL FOR PROMOTING PROTEIN DEGRADATION AND METHODS USING SAME<br/>[FR] COMPOSÉS UTILES POUR STIMULER LA DÉGRADATION DES PROTÉINES ET PROCÉDÉS UTILISANT CEUX-CI
  申请人：UNIV YALE

  公开号：WO2013170147A1

  公开（公告）日：2013-11-14

  The present invention includes compounds that act as degraders of a target protein, wherein degradation is independent of the class of the target protein or its localization. In one embodiment, the invention comprises a compound comprising a protein degradation moiety covalently bound to a linker, wherein the ClogP of the compound is equal to or higher than 1.5. The target protein contemplated within the invention comprises a posttranslational modified protein or intracellular protein. Compounds of the present invention may be used to treat disease states wherein protein degradation is a viable therapeutic approach, such as cancer or any sort of oxidative stress disease state.

  本发明包括作为目标蛋白质降解剂的化合物，其中降解与目标蛋白质的类别或其定位无关。在一种实施方式中，该发明包括一种化合物，其中蛋白质降解基团与连接剂共价结合，该化合物的ClogP等于或高于1.5。本发明中考虑的目标蛋白质包括后转录修饰蛋白质或细胞内蛋白质。本发明的化合物可用于治疗蛋白质降解是一种可行的治疗方法的疾病状态，如癌症或任何一种氧化应激疾病状态。
• Compounds Useful for Promoting Protein Degradation and Methods Using Same
  申请人：Yale University

  公开号：US20160022642A1

  公开（公告）日：2016-01-28

  The present description includes compounds that act as degraders of a target protein, wherein degradation is independent of the class of the target protein or its localization. In certain embodiments, the description includes a compound comprising a protein degradation moiety covalently bound to a linker, wherein the ClogP of the compound is equal to or higher than 1.5. The target protein contemplated within the description comprises an androgen receptor. Compounds of the present description may be used to treat disease states wherein protein degradation is a viable therapeutic approach, such as cancer or any sort of oxidative stress disease state.

  本描述包括作为目标蛋白质降解剂的化合物，其中降解与目标蛋白质的类别或其定位无关。在某些实施例中，描述包括一种化合物，其中蛋白质降解基团与连接剂共价结合，该化合物的ClogP等于或高于1.5。描述中考虑的目标蛋白质包括雄激素受体。本描述的化合物可用于治疗蛋白质降解是可行治疗方法的疾病状态，如癌症或任何一种氧化应激疾病状态。