5-单硝酸异山梨酯 | 16051-77-7

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 防治心绞痛药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 呋喃类
• 中文名称: 5-单硝酸异山梨酯
• 中文别名: 单硝基异山梨酯；5-硝酸异山梨酯；单硝异山梨酯；异山梨醇5-单硝酸酯；3,6-二脱水-D-山梨糖醇-5-硝酸酯；单硝酸异山梨酯；70%单硝酸异山梨酯/30%乳糖
• 英文名称: isosorbide mononitrate
• 英文别名: isosorbide 5-mononitrate；ISMN；5-isosorbide mononitrate；1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5-mononitrate；(3R,3aS,6S,6aR)-6-hydroxy-hexahydrofuro[3,2-b]furan-3-yl nitrate；5-ISMN；[(3S,3aR,6R,6aS)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate
• CAS: 16051-77-7
• 化学式: C₆H₉NO₆
• 分子量: 191.141
• InChiKey: YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  88-93 °C
• 比旋光度：
  170 º (c=1, EtOH)
• 沸点：
  326.86°C (rough estimate)
• 密度：
  1.5784 (rough estimate)
• 溶解度：
  未稀释的单硝酸异山梨醇酯易溶于水、丙酮、乙醇（96%）和二氯甲烷。稀释产品的溶解度取决于稀释剂及其浓度。
• 物理描述：
  Isosorbide-5-mononitrate is a crystalline solid. It is very flammable and may be toxic by ingestion.

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.4
• 重原子数：
  13
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  1.0
• 拓扑面积：
  93.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

硝酸异山梨酯在人体肝脏不经首过代谢。可检测到的代谢物包括异山梨酯、山梨醇和单硝酸盐的2-葡萄糖苷酸，这些代谢物在药理学上不活跃。

Isosorbide mononitrate is not subject to first pass metabolism in human liver. Detectable metabolites include isosorbide, sorbitol, and 2-glucuronide of mononitrate, which are pharmacologically inactive.

来源:DrugBank

毒理性

• 药物性肝损伤

硝酸异山梨酯

Compound:isorbide mononitrate

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：模糊的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按人类发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

经口服给药后，单硝酸异山梨酯能够从胃肠道快速且完全吸收。单硝酸异山梨酯的药代动力学呈剂量线性关系，其绝对生物利用度接近100%。给药后30至60分钟内达到最高血药浓度。

Upon oral administration, isosorbide mononitrate is rapidly and completely absorbed from the gastrointestinal tract. Isosorbide mononitrate has a dose-linear kinetics and the absolute bioavailability is nearly 100%. The Cmax is reached within 30 to 60 minutes following administration.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在人体放射性药物研究中，大约93%的总剂量在48小时内通过尿液排出。口服20毫克后，仅2%的硝酸异山梨酯以原形在24小时内通过尿液排出。在排出的剂量中，近一半的剂量在尿液中以异山梨酯和山梨醇的形式脱硝化：大约30%以异山梨酯形式排出，大约17%是单硝酸盐的2-葡萄糖醛酸苷。这些代谢物没有血管活性或药理活性。肾脏排泄在5天内完成，药物消除中只有1%通过粪便排出。

In a human radio-labelled drug study, about 93% of the total dose was excreted in the urine within 48 hours. Following oral administration of 20 mg, only 2% of isosorbide mononitrate was excreted unchanged in the urine within 24 hours. Among the excreted dose, nearly half of the dose was found de-nitrated in urine as isosorbide and sorbitol: approximately 30% is excreted as isosorbide and about 17% is the 2-glucuronide of mononitrate. These metabolites were not vasoactive or pharmacologically active. Renal excretion was complete after 5 days, and fecal excretion accounted for only 1% of drug elimination.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

分布容积大约为0.6升/公斤，这大约是全身水分的总量。

The volume of distribution is approximately 0.6 L/kg, which is approximately the volume of total body water.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

总体清除率为115-120毫升/分钟。

The total body clearance is 115-120 mL/min.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险等级：
  4.1
• 危险品标志：
  F
• 安全说明：
  S15,S16,S37/39
• 危险类别码：
  R36/37/38,R11
• 海关编码：
  2932999099
• 危险品运输编号：
  3251
• 危险类别：
  1.1A
• RTECS号：
  LZ4386500
• 包装等级：
  III

制备方法与用途

简介

单硝酸异山梨酯（Isosorbide Mononitrate）是1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-5单硝酸酯的通用名，又名5-硝酸异山梨酯，是二硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物。主要药理作用是松弛血管平滑肌，临床使用的剂型包括普通片剂、缓释制剂和注射剂。主要用于：冠心病的长期治疗；预防心绞痛；心肌梗死后持续心绞痛的治疗；与洋地黄或利尿剂联合应用，用于治疗慢性充血性心力衰竭；以及用于治疗老年单纯性收缩期高血压、高血压危象及围手术期急性高血压。

临床应用

1. 在心脑血管疾病方面，该药物能改善心肌缺血程度，减少心肌耗氧量，并改善心脏功能。其不良反应少且轻微。

2. 在肝硬化治疗上，在消化性溃疡治疗的基础上加用单硝酸异山梨酯治疗肝性溃疡，结果显示其愈合率和有效率明显优于未使用该药物的情况。

药理学

5-单硝酸异山梨酯在血管平滑肌与细胞内的硫基结合后产生一氧化氮（NO）或S－亚硝基巯基化合物。两者可激活鸟苷酸环化酶，增加环鸟苷酸（cGMP）含量，加速钙离子从细胞内释放，抑制钙离子内流，从而舒张血管平滑肌。5-单硝酸异山梨酯的血管扩张作用呈剂量依赖性，随着剂量的增加，依次扩张静脉血管、冠状动脉和阻力小动脉。

其主要作用机制包括：

1. 静脉扩张使血液潴留在外周，减少回心血量，降低心脏前负荷，降低心肌张力。
2. 扩张动脉血管，降低外周血管阻力，从而降低收缩期动脉压和平均动脉压（后负荷），进而降低心肌耗氧量并提高心排出量。
3. 扩张冠状动脉，改善心肌供血，增强心肌对负荷的顺应性和收缩力，促进衰竭心肌细胞功能恢复，并增加心脏排血量。在临床常用剂量范围内，不扩张微动脉，避免发生“冠状动脉窃血”现象。
4. 扩张肺血管，降低肺血管床压力和肺毛细血管压，改善肺淤血，同时降低体循环阻力，进一步改善心功能。
5. 有效促进机体的血管内皮细胞合成前列腺素（PG），抑制合成血小板血栓素A2，并同时抑制血小板的功能。这可以避免血管内形成粥样斑块，从而减少血管狭窄。

上述作用共同促使降低心肌耗氧量，增加供氧量，增强心肌收缩力，改善缺血组织器官的灌注量，从而缓解心绞痛、心力衰竭及高血压的症状。

药代动力学

注射用5-单硝酸异山梨酯是一种强效、长效抗心绞痛药物。口服不受肝代谢效应的影响，以原形药物进入全身循环。其半衰期长达约5小时，生物利用度较高。临床上用于预防和治疗心绞痛。

该药物适用于冠心病的长期治疗、预防血管痉挛和混合型心绞痛，以及心肌梗死后的心脏保护和慢性心力衰竭的长期管理。

生产方法

以山梨醇为原料，在10～15℃条件下与硝酸及乙酐反应2.5小时后即可得到单硝酸异山梨醇酯。此化学反应步骤生成的产品具有较高的生物利用度，半衰期较长，适用于多种心血管疾病的治疗。

毒理学

小鼠经口、静脉注射和腹腔注射的LD50分别为3231.7mg/kg、2215.5mg/kg和2224.6mg/kg。狗长期毒性试验显示每日口服50mg/kg单硝酸异山梨酯连续六月未出现任何毒副作用；而500mg/kg被认为是狗的中毒剂量。

化学性质

单硝酸异山梨酯熔点为52-53℃，主要化学性质表明该物质具有良好的生物利用度和长效特性。临床应用中用于预防及治疗心绞痛。

用途方面，单硝酸异山梨酯主要用于冠心病的长期管理、预防血管痉挛以及混合型心绞痛，并且也适用于心肌梗死后的心脏保护以及慢性心脏衰竭患者的长期治疗。

生产方法包括以山梨醇为原料，在低温条件下与硝酸和乙酐反应制备单硝酸异山梨酯，此过程简单高效。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-单硝酸异山梨酯 在 迭氮酸 、 三苯基膦 、 偶氮二甲酸二异丙酯 作用下， 以 四氢呋喃 、 氯仿 为溶剂， 反应 33.5h， 生成 6-nitroxy-hexahydrofuro[3,2-b]furan-3-yl-amino
  参考文献：
  名称：

  EP3348548

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  硝酸异山梨酯 在 二异丙氧基二氯化钛 、 Benzyltriethylammonium borohydride 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 2.0h， 以57%的产率得到5-单硝酸异山梨酯
  参考文献：
  名称：

  Highly Chemoselective Reduction of 2,5-Dinitro-1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol with Titanium(III) Tetrahydroborates: Efficient Synthesis of Isomerically Pure 2- and 5-Nitro-1,4:3,6-dianhydro-D-glucitols

  摘要：

  研究发现，2,5-二硝基-1,4:3,6-二氢-D-葡萄糖醇（1）被四氢硼酸钛（III）（2）（-78 → 0°C）还原后，只能得到 2-硝基-1,4:3,6-二氢-D-葡萄糖醇（3）。另一方面，用二异丙氧基钛（III）四氢硼酸酯（4）（-78 → 0°C）还原二硝酸酯 1，得到的唯一产物是 5-硝基-1,4:3,6-二氢-D-葡萄糖醇（5）。

  DOI：

  10.1055/s-1994-25631
• 作为试剂：
  描述：

  N-(1-naphthyl)ethylenediamine dihydrochloride 、 磺胺 在 盐酸 、 5-单硝酸异山梨酯 、 sodium chloride 、 锌 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 0.08h， 生成 4-[4-(2-Amino-ethylamino)-naphthalen-1-ylazo]-benzenesulfonamide
  参考文献：
  名称：

  估计批量和片剂中单硝酸异山梨醇酯的新分光光度法。

  摘要：

  开发了一种经过验证的简单，准确和快速的分光光度法，用于估计散装和片剂制剂中的一硝酸异山梨酯。该方法基于锌/氯化钠将单硝酸异山梨酯的硝酸根还原为亚硝酸根离子。亚磺酰胺在盐酸存在下被还原过程中形成的亚硝酸根离子重氮化。然后将重氮盐与N-（1-萘基）乙二胺二盐酸盐（NED）偶联以形成有色产物，其在540 nm处测量。该方法针对所需试剂量进行了优化。在优化的实验条件下，在5-60 µg ml -1的浓度范围内遵守比尔定律。对于所提出的方法，该药物的平均回收率百分比在105.7-106范围内。

  DOI：

  10.13005/ojc/290258

文献信息

• [EN] TARGETED DELIVERY AND PRODRUG DESIGNS FOR PLATINUM-ACRIDINE ANTI-CANCER COMPOUNDS AND METHODS THEREOF<br/>[FR] ADMINISTRATION CIBLÉE ET CONCEPTIONS DE PROMÉDICAMENTS POUR COMPOSÉS ANTICANCÉREUX À BASE DE PLATINE ET D'ACRIDINE ET MÉTHODES ASSOCIÉES
  申请人：WAKE FOREST SCHOOL OF MEDICINE

  公开号：WO2013033430A1

  公开（公告）日：2013-03-07

  Acridine containing cispiaiin compounds have been disclosed that show greater efficacy against cancer than other cisplatin compounds. Methods of delivery of those more effective eisp!aiin compounds to the nucleus in cancer ceils is disclosed using one or more amino acids, one or more sugars, one or more polymeric ethers, C i^aikylene-phenyl-NH-C(0)-R.15, folic acid, av03 iniegriii RGD binding peptide, tamoxifen, endoxifen, epidermal growth factor receptor, antibody conjugates, kinase inhibitors, diazoles, triazol.es, oxazoies, erlotinib, and/or mixtures thereof; wherein R]§ is a peptide.

  含有环丙啶结构的吖啶类化合物已被披露，显示出比其他顺铂类化合物更有效地对抗癌症。使用一种或多种氨基酸、一种或多种糖、一种或多种聚合醚、C i^aikylene-phenyl-NH-C(0)-R.15、叶酸、av03整合RGD结合肽、他莫昔芬、恩多西芬、表皮生长因子受体、抗体结合物、激酶抑制剂、二唑类化合物、三唑类化合物、噁唑类化合物、厄洛替尼和/或它们的混合物将这些更有效的吖啶类化合物传递到癌细胞核中的方法被披露；其中R]§是一个肽。
• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：BLUM Andreas

  公开号：US20140135309A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula I wherein Ar, R 1 and R 2 are as defined herein, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及公式I的新型磺酰胺取代的喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如本文所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] QUINAZOLINES SUBSTITUÉES PAR SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014072244A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula (I), wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的配方(I)的磺酰胺取代喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如描述和声明中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] QUINONE BASED NITRIC OXIDE DONATING COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS DONNEURS D'OXYDE NITRIQUE À BASE DE QUINONE
  申请人：NICOX SA

  公开号：WO2013060673A1

  公开（公告）日：2013-05-02

  The present invention relates to nitric oxide donor compounds having a quinone based structure, to processes for their preparation and to their use in the treatment of pathological conditions where a deficit of NO plays an important role in their pathogenesis.

  本发明涉及具有喹诚基结构的一氧化氮供体化合物，涉及其制备方法以及它们在治疗病理状况中的应用，其中一氧化氮缺乏在它们的发病机制中起重要作用。