(S)-5-methyl-3-(nitromethyl)hexanal | 1001058-74-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 英文名称: (S)-5-methyl-3-(nitromethyl)hexanal
• 英文别名: (3S)-5-methyl-3-(nitromethyl)hexanal
• CAS: 1001058-74-7
• 化学式: C₈H₁₅NO₃
• 分子量: 173.212
• InChiKey: VTYYFCQKJXLGJJ-MRVPVSSYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  0.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.88
• 拓扑面积：
  62.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-5-methyl-3-(nitromethyl)hexanal 在 sodium chlorite 、 2-甲基-2-丁烯 作用下， 以 水 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 0.17h， 生成 (S)-5-methyl-3-(nitromethyl)hexanoic acid
  参考文献：
  名称：

  二苯基脯氨醇甲硅烷基醚作为硝基烷与α，β-不饱和醛的不对称，催化和直接Michael反应的催化剂。

  摘要：

  已经开发了使用二苯基脯氨醇甲硅烷基醚作为有机催化剂将硝基烷烃催化对映选择性直接共轭加成到α，β-不饱和醛上的方法。使用该方法作为关键步骤，也已经完成了对治疗有用化合物的短合成。

  DOI：

  10.1021/ol702545z
• 作为产物：
  描述：

  异戊醛 在 (2R)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷 、 三氟化硼乙醚 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 75.0h， 生成 (S)-5-methyl-3-(nitromethyl)hexanal
  参考文献：
  名称：

  普瑞巴林及其中间体的合成方法

  摘要：

  本发明公开了一种普瑞巴林及其中间体的合成方法。本发明通过简单易得的反应原料及手性配体合成得到了普瑞巴林中间体，并进一步合成了普瑞巴林。本发明提供的普瑞巴林的合成方法成本低、步骤简单、操作安全、副产物少、后处理简单、中间产物和终产物均易于纯化、总收率较高、纯度也较高、易于实现工业化生产。

  公开号：

  CN108218649B

文献信息

• PROCESS FOR THE PREPARATION OF PREGABALIN
  申请人：HIKAL LIMITED

  公开号：US20150344919A1

  公开（公告）日：2015-12-03

  The present invention provides an improved process for the preparation of a compound of formula (I), which comprises the steps of: formula (I), (a) reacting isovaleraldehyde of formula (II) and alkyl cyanoacetate of formula (III) optionally in presence of salts of weak acid and weak base or weak base in a suitable solvent to get 2-cyano-5-methyl-hex-2-enoic acid alkyl ester of formula (IV); (b) reacting 2-cyano-5-methyl-hex-2-enoic acid alkyl ester of formula (IV) with a suitable cyanide source in water or in an organic solvent or mixture thereof to get 2-isobutylsuccinonitrile of formula (V); (c) obtaining optionally 2-isobutylsuccinonitrile of formula (V) by reacting isovaleraldehyde of formula (II) and alkyl cyanoacetate of formula (III) in presence of suitable cyanide source in water or in an organic solvent or mixture thereof in single step; (d) converting 2-isobutylsuccinonitrile of formula pa (V) to racemic 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid or salt thereof of formula (VI) with a genetically modified nitrilase enzyme (Nit pt 9N_56_2) in water or optionally with an organic co-solvent at appropriate pH and temperature; (e) converting racemic 3-cyano-5-methyl-hexanoic acid or salt thereof of formula (VI) to racemic alkyl 3-cyano-5-methyl-hexanoate of formula (VII) by treatment with alcohol (R3OH) and acidic catalyst or alkyl halide (R3X) in presence of a base in a suitable solvent or a mixture of solvents thereof; (f) obtaining (S)-alkyl 3-cyano-5-methyl-hexanoate of formula (VIII) and (R)-3-cyano-5-methyl-hexanoic acid or salt thereof of formula (X) by enzymatic enantioselective hydrolysis in water or organic solvent or a mixture thereof from racemic alkyl 3-cyano-5-methyl-hexanoate of formula (VII); (g) obtaining optionally the compound of formula (VII) by racemizing unwanted (R)-3-cyano-5-methyl-hexanoic acid or salt thereof of formula (X) or substantially enriched (R)-3-cyano-5-methyl-hexanoic acid salt thereof of formula (X) in presence of a base in organic solvent or a mixture thereof; (h) converting (S)-alkyl 3-cyano-5-methyl-hexanoate of formula (VIII) to pregabalin of formula (I) by hydrolyzing ester group with suitable alkali or alkaline earth metal base followed by hydrogenation optionally in one pot in a solvent selected from water or other organic solvents or a mixture thereof in presence of a suitable hydrogenation catalyst.

  本发明提供了一种改进的制备化合物(I)的方法，包括以下步骤：式(I)，(a)在适当溶剂中，将式(II)异戊醛和式(III)烷基氰乙酸酯在弱酸和弱碱盐或弱碱的存在下反应，得到式(IV)的2-氰基-5-甲基-己-2-烯酸烷基酯；(b)将式(IV)的2-氰基-5-甲基-己-2-烯酸烷基酯与适当的氰化物源在水中或有机溶剂中或二者的混合物中反应，得到式(V)的2-异丁基琥珀酰腈；(c)通过在水中或有机溶剂中或二者的混合物中的单步反应，将式(II)异戊醛和式(III)烷基氰乙酸酯在适当的氰化物源的存在下反应，可选地获得式(V)的2-异丁基琥珀酰腈；(d)通过在水中或适当的pH和温度下，用一种基因改造的腈酶酶(Nit pt 9N_56_2)将式(V)的2-异丁基琥珀酰腈转化为外消旋3-氰基-5-甲基-己酸或其盐的式(VI)；(e)通过在适当溶剂或其混合物中，在碱的存在下，用醇(R3OH)和酸性催化剂或烷基卤化物(R3X)处理，将式(VI)的外消旋3-氰基-5-甲基-己酸或其盐转化为式(VII)的外消旋烷基3-氰基-5-甲基-己酸酯；(f)通过在水或有机溶剂或其混合物中，通过酶选择性立体选择性水解，从式(VII)的外消旋烷基3-氰基-5-甲基-己酸酯获得(S)-烷基3-氰基-5-甲基-己酸酯的式(VIII)和(R)-3-氰基-5-甲基-己酸或其盐的式(X)；(g)通过在有机溶剂或其混合物中，在碱的存在下，将不需要的(R)-3-氰基-5-甲基-己酸或其盐的式(X)或富集的(R)-3-氰基-5-甲基-己酸或其盐的式(X)外消旋化，可选地获得式(VII)的化合物；(h)通过在水或其他有机溶剂或其混合物中，在适当的氢化催化剂的存在下，将(S)-烷基3-氰基-5-甲基-己酸酯转化为式(I)的前列酸，首先用适当的碱或碱土金属碱水解酯基，然后在一个锅中进行氢化。
• Biocatalytic Asymmetric Michael Additions of Nitromethane to α,β-Unsaturated Aldehydes via Enzyme-bound Iminium Ion Intermediates
  作者：Chao Guo、Mohammad Saifuddin、Thangavelu Saravanan、Masih Sharifi、Gerrit J. Poelarends

  DOI：10.1021/acscatal.9b00780

  日期：2019.5.3

  found to efficiently promote asymmetric Michael additions of nitromethane to various α,β-unsaturated aldehydes to give γ-nitroaldehydes, important precursors to biologically active γ-aminobutyric acids. High conversions, high enantiocontrol, and good isolated product yields were achieved. The reactions likely proceed via iminium ion intermediates formed between the catalytic Pro-1 residue and the α,β-unsaturated

  4-草酸巴豆酸酯互变异构酶（4-OT）利用N末端脯氨酸作为主要催化残基，通过酶结合的烯胺中间体促进多个混杂的C–C键形成反应。在这里，我们表明该酶的活性位点可引起进一步的合成有用的催化混杂。具体而言，发现4-OT的F50A突变体可有效地促进硝基甲烷向各种α，β-不饱和醛的不对称迈克尔加成反应，从而生成γ-硝基醛，这是生物活性γ-氨基丁酸的重要前体。实现了高转化率，高对映体控制和良好的分离产物收率。反应可能是通过催化Pro-1残基和α，β-不饱和醛之间形成的亚胺离子中间体进行的。此外，通过三个4-OT（F50A）催化反应的级联反应，然后进行酶促氧化步骤，可以将三个简单构件中的γ-硝基羧酸组装到一个罐中。我们的结果桥接了有机催化和生物催化，它们强调了酶的混杂在制备重要手性合成子中的潜力。
• Tuning Enzyme Activity for Nonaqueous Solvents: Engineering an Enantioselective “Michaelase” for Catalysis in High Concentrations of Ethanol
  作者：Chao Guo、Lieuwe Biewenga、Max Lubberink、Ronald Merkerk、Gerrit J. Poelarends

  DOI：10.1002/cbic.201900721

  日期：2020.5.15

  4-oxalocrotonate tautomerase, which promiscuously catalyzes synthetically useful Michael-type additions of acetaldehyde to various nitroolefins, to investigate the effect of each mutation on the ability of this enzyme to retain its "Michaelase" activity in elevated concentrations of ethanol. Examination of this mutability landscape allowed the identification of two hotspot positions, Ser30 and Ala33, at which mutations

  酶已进化为在水性条件下起作用，并且可能未表现出生物催化应用必不可少的特征，例如在高浓度有机溶剂中起作用的能力。因此，通常需要蛋白质工程来调节酶以在非水溶剂中催化。在这项研究中，我们使用了几乎所有的4-草酰巴豆酸互变异构酶单个突变体，这些突变体混杂地催化了合成的有用的迈克尔型乙醛向各种硝基烯烃的加成反应，以研究每种突变对该酶保留能力的影响。在乙醇浓度升高时具有“ Michaelase”活性。通过检查这种可变性格局，可以确定两个热点位置：Ser30和Ala33，在高乙醇浓度下，这种突变有利于催化。然后将“热点”位置Ala33随机化为对映选择性高但对乙醇敏感的4-OT变体（L8F / M45Y / F50A），以产生改良的酶变体（L8F / A33I / M45Y / F50A），该变体显示出很好的乙醇稳定性和有效地催化在40％乙醇中将乙醛对映选择性地添加到硝基苯乙烯中（允许高的底物负载），从而
• Enantiocomplementary Michael Additions of Acetaldehyde to Aliphatic Nitroalkenes Catalyzed by Proline‐Based Carboligases
  作者：Andreas Kunzendorf、Mohammad Saifuddin、Gerrit J. Poelarends

  DOI：10.1002/cbic.202100644

  日期：2022.3.18

  Enantiocomplementary Michael additions: The application of two tailor-made enantiocomplementary carboligases allow for the stereodivergent synthesis of aliphatic γ-nitroaldehydes, which are useful precursors for pharmaceutically active analogues of the blockbuster drug, Pregabalin. Good isolated product yields and excellent enantiopurity (up to >99 : 1 e.r.) were achieved.

  对映互补迈克尔加成：两种定制的对映互补卡波利加酶的应用允许脂肪族 γ-硝基醛的立体发散合成，它们是重磅药物普瑞巴林的药学活性类似物的有用前体。获得了良好的分离产物产率和出色的对映体纯度（高达 >99 : 1 er）。
• [EN] PREPARATION OF ENANTIOMERICALLY ENRICHED GAMMA-NITRO ACID AND PREGABALIN<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'ACIDE GAMMA-NITRO ENRICHI EN ÉNANTIOMÈRE ET DE PRÉGABALINE
  申请人：MATRIX LAB LTD

  公开号：WO2010004577A1

  公开（公告）日：2010-01-14

  The present invention provides a novel process for the preparation of enantiomerically enriched γ-nitro acid used an intermediate for the preparation of Pregabalin and further conversion to Pregabalin.

  本发明提供了一种制备对映富集的γ-硝基酸的新工艺，用作Pregabalin制备的中间体，并进一步转化为Pregabalin的过程。