lactimidomycin | 134869-15-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 大环内酯类和类似物
• 英文名称: lactimidomycin
• 英文别名: 4-[(E,2R,5S)-2-hydroxy-5-methyl-7-[(2R,3S,4Z,6E,10E)-3-methyl-12-oxo-1-oxacyclododeca-4,6,10-trien-2-yl]-4-oxooct-6-enyl]piperidine-2,6-dione
• CAS: 134869-15-1
• 化学式: C₂₆H₃₅NO₆
• 分子量: 457.567
• InChiKey: OYOKHBHOTQDIPM-BRHOHSSQSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  110
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

生物活性

Lactimidomycin 是从链霉菌中分离出的一种含戊二酰亚胺的化合物。它是一种有效的真核翻译延伸抑制剂，对肿瘤细胞系具有显著的抗增殖作用，并选择性地抑制蛋白质翻译。Lactimidomycin 的 IC50 值为 37.82 nM，能够有效抑制蛋白质合成。此外，该化合物还表现出对抗登革热病毒 2 和其他 RNA 病毒的有效且无毒的抑制活性。

靶点

• 真核翻译延伸
• 登革热病毒 2 及其他 RNA 病毒

体外研究

Lactimidomycin（0.01-100 nM，24 小时处理）对 Hs 579T、HCC 1937、HCC 1395、HCC 2218、BT 474、MCF 7、MDA MB231 细胞和 MCF 10A 细胞的生长具有抑制作用，IC50 浓度处于低纳米摩尔范围内。但较高剂量才足以抑制非肿瘤性乳腺细胞系 MCF10A 的生长。

Lactimidomycin 对登革热病毒 2 病毒颗粒生产表现出明确的剂量响应性抑制效果，EC90 值为 0.4 μM。未检测到细胞活力在浓度高达 12.5 μM 时的显著下降。该化合物通过抑制登革热病毒蛋白质生产和复制来发挥强大的抗翻译作用，从而减少新感染颗粒的产生。Lactimidomycin 还可能通过抑制病毒感染引起的细胞病理效应（包括凋亡）保护细胞。

细胞增殖测定

• 细胞系：Hs 579T、HCC 1937、HCC 1395、HCC 2218、BT 474、MCF 7、MDA MB231 细胞和 MCF 10A
• 浓度：0.01-100 nM
• 孵化时间：24 小时
• 结果：IC50 浓度处于低纳米摩尔范围内，抑制了细胞生长。

体内研究

Lactimidomycin（0.6 mg/kg，腹腔注射，每日一次，连续一个月）对裸鼠中的肿瘤生长有显著影响。

动物模型

• 动物种类：6-8 周龄的雌性裸鼠
• 细胞系：MDA MB 231 细胞
• 剂量：0.6 mg/kg
• 给药方式：腹腔注射，每日一次，连续一个月
• 结果：显著影响了肿瘤在体内的生长。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  lactimidomycin 在 Stryker's reagent 作用下， 反应 8.0h， 以80%的产率得到2,3-Dihydro-lactimidomycin
  参考文献：
  名称：

  GLUTARIMIDE-CONTAINING POLYKETIDE ANALOGS AND METHODS THEREOF

  摘要：

  本发明提供了含有戊二酰亚胺的聚酮类类似物的文库，例如米格拉斯汀、异米格拉斯汀、多利戈辛A和B、表多利戈辛、NK30424 A和B以及乳酰亚胺类似物的类似物，以及合成和使用这些类似物的方法，以及通过化学修饰进一步创建这些化合物的组合文库的方法。

  公开号：

  US20060211736A1
• 作为产物：
  描述：

  (4S)-3-[(1Z,3Z)-1-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-methylpenta-1,3-dienyl]-4-propan-2-yl-1,3-oxazolidin-2-one 在 吡啶 、 咪唑 、 4-二甲氨基吡啶 、 sodium tetrahydroborate 、 正丁基锂 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 四甲基乙二胺 、 三氟甲磺酸二丁硼 、 (4R)-4-(1H-indol-3-ylmethyl)-3-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-phenyl-1,3,2-oxazaborolidin-5-one 、 sodium hexamethyldisilazane 、 三氧化硫吡啶 、 四氯化钛 、 zinc trifluoromethanesulfonate 、 二异丁基氢化铝 、 碳酸氢钠 、 戴斯-马丁氧化剂 、 对甲苯磺酸 、 氟化氢吡啶 、 二甲基亚砜 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 119.67h， 生成 lactimidomycin
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of Eukaryotic Translation Elongation Inhibitor Lactimidomycin via Zn(II)-Mediated Horner–Wadsworth–Emmons Macrocyclization

  摘要：

  An enantioselective synthesis of potent eukaryotic translation elongation inhibitor lactimidomycin has been accomplished in 21 linear steps. This synthesis features a Zn(II)-mediated Horner-Wadsworth-Emmons reaction that could be executed on a large scale to provide the highly strained 12-membered lactimidomycin macrolactone.

  DOI：

  10.1021/ol401186f

文献信息

• Synthesis and Biological Evaluation of Lactimidomycin and Its Analogues
  作者：Brian J. Larsen、Zhankui Sun、Eric Lachacz、Yaroslav Khomutnyk、Matthew B. Soellner、Pavel Nagorny

  DOI：10.1002/chem.201503527

  日期：2015.12.21

  macrocyclizations as a complete removal of these unsaturation units resulted in exclusive formation of the dimer rather than monocyclic enoate. The synthetic route features a late‐stage installation of the glutarimide functionality via an asymmetric catalytic Mukaiyama aldol reaction, which allows for a quick generation of lactimidomycin homolog 55 containing two additional carbons in the glutarimide side

  描述了最终合成含戊二酰亚胺的真核生物翻译延伸抑制剂乳胺嘧啶的研究。优化的合成路线具有Zn II介导的分子内Horner-Wadsworth-Emmons（HWE）反应，可在423 mg范围内高度立体选择性地形成乳酸亚丁霉素的紧张12元大内酯。E，Z的存在二烯功能被认为是有效大环化的关键，因为完全去除这些不饱和单元会导致二聚体而不是单环烯酸酯的形成。合成路线的特点是通过不对称催化Mukaiyama aldol反应在后期安装戊二酰亚胺官能团，从而可以快速生成在戊二酰亚胺侧链中含有两个额外碳原子的乳嘧啶同系物55。与乳嘧啶霉素类似，通过体外2D和3D分析，发现该类似物具有对MDA-MB-231乳腺癌细胞（GI 50 = 1–3μM）的细胞毒性。尽管就抗癌活性而言，乳嘧啶霉素被发现是最有效的化合物，但55以及类似的截短的类似物发现50至52个缺乏戊二酰亚胺侧链的化合物对人乳腺上皮细胞的毒性明显较低。
• Concise Total Synthesis of the Potent Translation and Cell Migration Inhibitor Lactimidomycin
  作者：Kevin Micoine、Alois Fürstner

  DOI：10.1021/ja107141p

  日期：2010.10.13

  An efficient total synthesis of the antiproliferative macrolide and cell migration inhibitor lactimidomycin (3) is reported, which relies on the performance of ring closing alkyne metathesis (RCAM). The strained 12-membered 1,3-enyne 21 as the key intermediate was forged with the aid of [(Ph(3)SiO)(3)Mo≡CPh]·OEt(2) (27) as the most effective member of a new generation of powerful alkyne metathesis

  据报道，抗增殖大环内酯和细胞迁移抑制剂拉克米霉素 (3) 的有效全合成依赖于闭环炔复分解 (RCAM) 的性能。以 [(Ph(3)SiO)(3)Mo≡CPh]·OEt(2) (27) 为最有效的中间体，将应变的 12 元 1,3-烯炔 21 作为关键中间体锻造新一代强大的炔烃复分解催化剂。通过钌催化的反式氢化硅烷化/原脱甲硅烷基化序列和由恶唑硼烷酮 29 作为战略操作控制的高度非对映选择性 Mukaiyama 羟醛反应，将 21 精细化到目标。
• GLUTARIMIDE-CONTAINING POLYKETIDE ANALOGS AND METHODS THEREOF
  申请人：Shen Ben

  公开号：US20060211736A1

  公开（公告）日：2006-09-21

  The present invention provides library of glutarimide-containing polyketide analogs, such as analogs of migrastatin, iso-migrastatin, dorrigocin A and B, epi-dorrigocin, NK30424 A and B and lactimidomycin, methods of synthesizing and using these analogs and further methods of creating a combinatorial library of these compounds through chemical modifications.

  本发明提供了含有戊二酰亚胺的聚酮类类似物的文库，例如米格拉斯汀、异米格拉斯汀、多利戈辛A和B、表多利戈辛、NK30424 A和B以及乳酰亚胺类似物的类似物，以及合成和使用这些类似物的方法，以及通过化学修饰进一步创建这些化合物的组合文库的方法。
• Synthesis of Eukaryotic Translation Elongation Inhibitor Lactimidomycin via Zn(II)-Mediated Horner–Wadsworth–Emmons Macrocyclization
  作者：Brian J. Larsen、Zhankui Sun、Pavel Nagorny

  DOI：10.1021/ol401186f

  日期：2013.6.21

  An enantioselective synthesis of potent eukaryotic translation elongation inhibitor lactimidomycin has been accomplished in 21 linear steps. This synthesis features a Zn(II)-mediated Horner-Wadsworth-Emmons reaction that could be executed on a large scale to provide the highly strained 12-membered lactimidomycin macrolactone.