AURORA-A激酶抑制剂(MK-5108) | 1010085-13-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 细胞周期(Cell Cycle)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 中文名称: AURORA-A激酶抑制剂(MK-5108)
• 中文别名: MK-5108游离态；化合物MK-5108；MK5108;反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-[[6-(2-噻唑基氨基)-2-吡啶基]甲基]环己烷甲酸；反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-[[6-(2-噻唑基氨基)-2-吡啶基]甲基]环己烷甲酸；反式-4-(3-氯-2-氟苯氧基)-1-[[6-((1,3-噻唑-2-基氨基)-2-吡啶基]甲基]环己烷-1-甲酸；MK-5108(VX-689)抑制剂；MK-5108 (VX-689)
• 英文名称: MK-5108
• 英文别名: 4-(3-chloro-2-fluorophenoxy)-1-[[6-(1,3-thiazol-2-ylamino)pyridin-2-yl]methyl]cyclohexane-1-carboxylic acid
• CAS: 1010085-13-8
• 化学式: C₂₂H₂₁ClFN₃O₃S
• 分子量: 461.9
• InChiKey: LCVIRAZGMYMNNT-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  637.6±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.429
• 溶解度：
  DMSO 中≥23.1 mg/mL；不溶于乙醇；不溶于水

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.4
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

MK-5108 (VX-689)是一种高选择性的Aurora A抑制剂，在无细胞试验中的IC50为0.064 nM。它对Aurora A的选择性比对Aurora B/C的高220和190倍，且对TrkA的选择性低100倍。此外，MK-5108可诱导自噬，并已完成Phase 1试验。

体外研究

MK-5108抑制Aurora-A活性，是一种ATP竞争性抑制剂。与其他蛋白激酶相比，它高度选择性地作用于Aurora-A。仅在抑制一种激酶(TrkA)时，其选择性<100倍。与MLN8054相比，在抑制Aurora-A时MK-5108的选择性更高。

诱导产生pHH3阳性细胞的实验结果表明，MK-5108可促进细胞在G2-M期累积，并抑制多种肿瘤细胞增殖，IC50值分别为：HCC1143 (0.42 μM)、AU565 (0.45 μM)、MCF-7 (0.52 μM)、HCC1806 (0.56 μM) 和CAL85-1 (0.74 μM)。MK-5108作用于LEIO285, LEIO505和SK-LSM1细胞，可降低其活性，并表现出剂量依赖性。

处理48小时或72小时后，MK-5108会提高G2/M期的细胞比例，并显著提高Caspase 3/7活性。对于LEIO505细胞，在24小时内使用MK-5108可使其在G2/M期积累。此外，MK-5108还可使ULMS细胞系停滞于M期。

体内研究

通过不同剂量的处理，MK-5108表现出显著抑制肿瘤生长的效果。具体结果显示，在8 mg/kg和16 mg/kg剂量下，处理后的实验组平均肿瘤体积改变与对照组相比分别减少了10% 和-6%，在15 mg/kg和30 mg/kg剂量下，处理后第11天分别为减少17% 和5%。

MK-5108的治疗还显示出良好的耐药性，且实验动物体重变化较小。此外，在携带SW48肿瘤的裸鼠中断续使用MK-5108表现出显著抗癌活性，15 mg/kg和45 mg/kg剂量下处理第10天时，%T/C分别为35% 和7%，而在第27天分别降低至58% 和32%。

文献信息

• Novel aminopyridine derivatives having aurora a selective inhibitory action
  申请人：Iwasawa Yoshikuzu

  公开号：US20080058347A1

  公开（公告）日：2008-03-06

  The present invention relates to a compound of formula I: wherein: R 1 is a hydrogen atom, F, CN, etc.; R 1 ′ is a hydrogen atom or lower alkyl which may be substituted; R 2 is O, S, SO, SO 2 , etc.; R 3 is a phenyl which may be substituted; X 1 , X 2 , and X 3 each independently CH, N, etc. provided, however, that among X 1 , X 2 and X 3 , the number of nitrogen is 0 or 1; W is the following residue: wherein: W 1 , W 2 , and W 3 each independently CH, N, etc., or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

  本发明涉及一种化合物，其化学式为I：其中：R1为氢原子，F，CN等；R1′为氢原子或可被取代的较低烷基；R2为O，S，SO，SO2等；R3为可被取代的苯基；X1，X2和X3各自独立为CH，N等，但在X1，X2和X3中，氮的数量为0或1；W为以下残基：其中：W1，W2和W3各自独立为CH，N等，或其药用可接受的盐或酯。
• NOVEL AMINOPYRIDINE DERIVATIVES HAVING AURORA A SELECTIVE INHIBITORY ACTION
  申请人：Iwasawa Yoshikazu

  公开号：US20100016335A1

  公开（公告）日：2010-01-21

  The present invention relates to a compound of formula I: wherein: R 1 is a hydrogen atom, F, CN, etc.; R 1 ′ is a hydrogen atom or lower alkyl which may be substituted; R 2 is O, S, SO, SO 2 , etc.; R 3 is a phenyl which may be substituted; X 1 , X 2 , and X 3 each independently CH, N, etc. provided, however, that among X 1 , X 2 and X 3 , the number of nitrogen is 0 or 1; W is the following residue: wherein: W 1 , W 2 , and W 3 each independently CH, N, etc., or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

  本发明涉及一种化合物，其化学式为I：其中： R1是氢原子，F，CN等; R1'是氢原子或可被取代的低烷基; R2是O，S，SO，SO2等; R3是可被取代的苯基; X1，X2和X3每个独立地为CH，N等，但其中X1，X2和X3中氮的数量为0或1; W是以下残基：其中：W1，W2和W3每个独立地为CH，N等，或其药学上可接受的盐或酯。
• NOVEL AMINOPYRIDINE DERIVATIVE HAVING AURORA A-SELECTIVE INHIBITORY ACTIVITY
  申请人：BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTD.

  公开号：EP2062887A1

  公开（公告）日：2009-05-27

  The present invention relates to a compound of formula I: wherein: R1 is a hydrogen atom, F, CN, etc.; R1' is a hydrogen atom or lower alkyl which may be substituted; R2 is O, S, SO, SO2, etc.; R3 is a phenyl which may be substituted; X1, X2, and X3 each independently CH, N, etc. provided, however, that among X1, X2 and X3, the number of nitrogen is 0 or 1; W is the following residue: wherein: W1, W2, and W3 each independently CH, N, etc., or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

  本发明涉及一种式 I 的化合物： 其中R1为氢原子、F、CN等；R1'为氢原子或可被取代的低级烷基；R2为O、S、SO、SO2等；R3为可被取代的苯基；X1、X2和X3各自独立地为CH、N等，但在X1、X2和X3中，氮的数目为0或1；W为下列残基： 其中W1、W2 和 W3 各自独立地为 CH、N 等、 或其药学上可接受的盐或酯。
• AMINOPYRIDINE DERIVATIVE HAVING AURORA A-SELECTIVE INHIBITORY ACTIVITY
  申请人：MSD K.K.

  公开号：EP2062887B1

  公开（公告）日：2012-07-04
• Gene/protein marker for prediction or diagnosis of pharmacological efficacy of aurora a inhibitor
  申请人：Hasako Shinichi

  公开号：US20100022404A1

  公开（公告）日：2010-01-28

  [PROBLEMS] To provide: a gene marker or a protein marker for detecting whether or not an Aurora A inhibitor acts in a living body in an Aurora A-specific manner when the Aurora A inhibitor is administered to the living body; and a method for predicting or diagnosing the pharmacological efficacy of an Aurora A inhibitor by using the gene marker or the protein marker [MEANS FOR SOLVING PROBLEMS] A gene/protein marker for use in the prediction or diagnosis of the pharmacological efficacy of an Aurora A inhibitor, wherein the gene is a gene selected from the group consisting of Aurora B, Histone H3, BIRC5, PRC1, DLG7, TACC3 and KNTC2 or a gene having substantially the same function as that of the gene; and a method for predicting or diagnosing the pharmacological efficacy of an Aurora A inhibitor by using the gene/protein marker.