ENT-他达拉非 | 629652-72-8

• 物质功能分类: 分析化学 - 对照品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: ENT-他达拉非
• 中文别名: 他达拉非EP杂质B；他达拉非杂质2；他达拉非EP杂质B(ENT-他达拉非)
• 英文名称: (+/-) cis-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-methyl-2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione
• 英文别名: Tadalafil, (6S,12AS)-；(2S,8S)-2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-methyl-3,6,17-triazatetracyclo[8.7.0.03,8.011,16]heptadeca-1(10),11,13,15-tetraene-4,7-dione
• CAS: 629652-72-8
• 化学式: C₂₂H₁₉N₃O₄
• 分子量: 389.411
• InChiKey: WOXKDUGGOYFFRN-KKSFZXQISA-N

物化性质

• 熔点：
  278-282°C
• 沸点：
  679.1±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.51±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  氯仿（微溶）、甲醇（微溶、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.27
• 拓扑面积：
  74.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

制备方法与用途

生物活性方面，ent-Tadalafil（ent-IC-351），一种化合物（6S,12aS），是化合物（6R,12aS）的无活性顺式对映异构体。化合物（6R,12aS）是一种有效的PDE5抑制剂，其IC50值为0.090 μM；而ent-Tadalafil即使在高浓度10 µM时仍无活性。

靶点	浓度 (IC50)
PDE5	10 μM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ENT-他达拉非 在 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 乙醇 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 3.0h， 以98%的产率得到顺式-ent-他达拉非
  参考文献：
  名称：

  他达拉非样四环化合物立体发散合成的有效通用方法

  摘要：

  他达拉非样四环化合物的 C-12a 位的清洁和通用 DBU 催化差向异构化已得到充分研究。此外，通过使用这种干净的差向异构化作为关键步骤，从 L - 和 D - 色氨酸甲酯盐酸盐和氘代胡椒醛立体发散合成了 6-d 1 - 他达拉非的四种立体异构体。

  DOI：

  10.1002/ejoc.200901378
• 作为产物：
  描述：

  甲基色氨酸 在 碳酸氢钠 、 三氟乙酸 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 氯仿 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 ENT-他达拉非
  参考文献：
  名称：

  The Discovery of Tadalafil:  A Novel and Highly Selective PDE5 Inhibitor. 2: 2,3,6,7,12,12a-hexahydropyrazino[1‘,2‘:1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione Analogues

  摘要：

  Modification of the hydantoin ring in the previously described lead compound 2a has led to the discovery of compound 12a, tadalafil, a highly potent and highly selective PDE5 inhibitor. The replacement of the hydantoin in compound 2a by a piperazinedione ring led to compound cis-11a which showed similar PDE5 inhibitory potency. Introduction of a 3,4-methylenedioxy substitution on the phenyl ring in position 6 led to a potent PDE5 inhibitor cis-11c with increased cellular potency. Optimization of the chain on the piperazinedione ring led to the identification of the racemic cis-N-methyl derivative 11i. High diastereospecificity for PDE5 inhibition was observed in the piperazinedione series with the cis-(6R,12aR) enantiomer displaying the highest PDE5 inhibitory activity. The piperazinedione 12a, tadalafil (GF196960), has been identified as a highly potent PDE5 inhibitor (IC50 = 5 nM) with high selectivity for PDE5 vs PDE1-4 and PDE6. Compound 12a displays 85-fold greater selectivity vs PDE6 than sildenafil 1.12a showed profound and long-lasting blood pressure lowering activity (30 mmHg/> 7 h) in the spontaneously hypertensive rat model after oral administration (5 mg/kg).

  DOI：

  10.1021/jm0300577

文献信息

• Enantioselective Deaminative Alkylation of Amino Acid Derivatives with Unactivated Olefins
  作者：Shang-Zheng Sun、Yue-Ming Cai、De-Liang Zhang、Jia-Bao Wang、Hong-Qing Yao、Xi-Yan Rui、Ruben Martin、Ming Shang

  DOI：10.1021/jacs.1c12350

  日期：2022.1.26

  sterically encumbered bis(oxazoline) ligand backbone, thus offering a de novo technology for accessing enantioenriched sp3–sp3 linkages via sp3 C–N functionalization. Our protocol is distinguished by its broad scope and generality across a wide number of counterparts, even in the context of late-stage functionalization. In addition, an enantioselective deaminative remote hydroalkylation reaction of unactivated

  在此，我们报道了第一个镍催化的氨基酸和肽衍生物与未活化烯烃的对映选择性脱氨烷基化反应。成功的关键是发现了一种新的空间阻碍双（恶唑啉）配体主链，从而提供了一种通过sp 3 C-N 功能化获得对映体富集的sp 3 – sp 3连接的从头技术。我们的协议以其广泛的范围和广泛的通用性而著称，即使在后期功能化的背景下也是如此。此外，未活化内烯烃的对映选择性脱氨远程加氢烷基化反应也已触手可及，从而为在远程sp 3 C-H位点上形成对映体富集的sp 3 – sp 3中心提供了有用的切入点。
• 一种他达拉非异构体的制备方法
  申请人：珠海联邦制药股份有限公司

  公开号：CN107973796B

  公开（公告）日：2020-05-26

  本发明公开了一种他达拉非异构体的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明的制备方法包括将他达拉非置于非质子强极性溶剂中，利用有机碱进行部分消旋得到异构体I；以L‑色氨酸为原料，通过四步反应全合成得到异构体II；将异构体II置于非质子强极性溶剂中，利用有机碱进行部分消旋得到异构体III；并对以上三个异构体进行了结构确证。本发明所提供的制备方法工序简单、收率高，后处理简单、易于纯化。
• [EN] TADALAFIL SYNTHESIS METHOD<br/>[FR] MÉTHODE DE SYNTHÈSE DE TADALAFIL
  申请人：OBSHESTVO S OGRANICHENNOY OTVETSTVENNOSTUY BALTFARMA

  公开号：WO2020218941A1

  公开（公告）日：2020-10-29

  The invention relates to a new one-pot continuous method for the synthesis of tadalafil from methyl (1R,3R)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-(chloroacetyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate and methylamine in aprotic solvent. The method allows to obtain high-quality tadalafil (I) with the high yield at low temperature in a short time.

  该发明涉及一种新的一锅连续法合成他达拉非，该法使用无极性溶剂中的甲胺和甲基（1R,3R）-1-（1,3-苯并二氧杂环[5,6]戊-5-基）-2-（氯乙酰基）-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯。该方法在低温下短时间内高收率地得到高质量的他达拉非（I）。
• Diastereospecific Synthesis of Tetrahydroisoquinolines via Radical Cyclization: Application in the Synthesis of ent‐Tadalafil
  作者：Wei‐Jung Chiu、Yan‐Liang Lin、Indrajeet J. Barve、Chung‐Ming Sun

  DOI：10.1002/adsc.202100506

  日期：2021.8.13

  An enantioselective synthesis of 1-substituted tetrahydroisoquinolines from L–Dopa methyl ester through intramolecular aryl radical cyclization is demonstrated. The strategy consists of bromination of (S)-2-amino-3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanoate followed by condensation with various aldehydes to afford bromoimidate ester. Aryl radicals generated from bromoimidate ester under the radical generating

  证明了通过分子内芳基环化从 L-多巴甲酯中对映选择性合成 1-取代的四氢异喹啉。该策略包括（S）-2-氨基-3-（2-溴-4,5-二甲氧基苯基）丙酸酯的溴化，然后与各种醛缩合得到溴亚胺酸酯。在自由基生成条件 ( n Bu 3 SnH/AIBN)下由溴亚胺酯生成的芳基通过6-内模式环化，以 99% ee 独家提供顺式-1-取代的四氢异喹啉。该合成方案的效用在 (6 S , 12a S) 他达拉非（5 步，21%，99% ee）。
• Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B] indole derivatives
  申请人：——

  公开号：US20020035111A1

  公开（公告）日：2002-03-21

  A method for inhibiting neoplasia, particularly cancerous and precancerous lesions by exposing the affected cells to pyrido[3,4b]indoles.

  一种通过将受影响的细胞暴露于吡啶并［3,4b］吲哚来抑制肿瘤，特别是癌症和癌前病变的方法。