N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-formyl-2'-(ethoxymethyl)-N-(methoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamide | 1026913-68-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-formyl-2'-(ethoxymethyl)-N-(methoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamide
• 英文别名: N-(4,5-Dimethylisoxazol-3-yl)-2'-(ethoxymethyl)-4'-formyl-N-(methoxymethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamide；N-(4,5-dimethyl-1,2-oxazol-3-yl)-2-[2-(ethoxymethyl)-4-formylphenyl]-N-(methoxymethyl)benzenesulfonamide
• CAS: 1026913-68-7
• 化学式: C₂₃H₂₆N₂O₆S
• 分子量: 458.535
• InChiKey: YJSOCQGRDOGPLH-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.2
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  107
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-formyl-2'-(ethoxymethyl)-N-(methoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamide 在 sodium tetrahydroborate 、 四溴化碳 、 sodium hydride 、 三苯基膦 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 9.5h， 生成 4'-[(2-butyl-4-oxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-1-en-3-yl)methyl-N-](4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-(ethoxymethyl)-N-(methoxymethyl) [1,1'-biphenyl]-2-sulfonamide
  参考文献：
  名称：

  双重血管紧张素II和内皮素A受体拮抗剂：2'-取代的N-3-异恶唑基联苯磺酰胺的合成，具有增强的药效和药代动力学。

  摘要：

  在先前的报告中，我们证明了将AT（1）受体拮抗剂（1，厄贝沙坦）中存在的关键结构元素与联苯磺酰胺ET（A）受体拮抗剂（2）中的关键结构元素合并在一起，然后进行额外的优化，从而提供了化合物3一种双作用受体拮抗剂（DARA），可有效阻断AT（1）和ET（A）受体。本文描述的是我们致力于改善3的药代动力学以及AT（1）和ET（A）受体效能的努力。我们的努力集中于修饰3的2'侧链和检查3中的异恶唑基磺酰胺部分这项工作导致了7作为高效第二代DARA的发现。与3相比，化合物7还显示出显着改善的药代动力学特性。与单独使用DARA 3或AT（1）或ET（A）受体拮抗剂相比，DARA 7可以更大程度和更长的持续时间降低静脉注射Ang II或大ET-1引起的血压升高。在正常的高血压SHR模型中，化合物7以剂量依赖的方式清楚地显示了优于厄贝沙坦（一种AT（1）受体拮抗剂）的优越性，表明在单个分子中AT（1）和ET（A）受体阻滞剂的协同作用。

  DOI：

  10.1021/jm049548x
• 作为产物：
  描述：

  4-溴-3-甲基苯甲腈 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 四(三苯基膦)钯 、 二异丁基氢化铝 、 sodium carbonate 、 过氧化苯甲酰 作用下， 以 四氢呋喃 、 四氯化碳 、 乙醇 、 正己烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 反应 26.0h， 生成 N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-4'-formyl-2'-(ethoxymethyl)-N-(methoxymethyl)[1,1'-biphenyl]-2-sulfonamide
  参考文献：
  名称：

  双重血管紧张素II和内皮素A受体拮抗剂：2'-取代的N-3-异恶唑基联苯磺酰胺的合成，具有增强的药效和药代动力学。

  摘要：

  在先前的报告中，我们证明了将AT（1）受体拮抗剂（1，厄贝沙坦）中存在的关键结构元素与联苯磺酰胺ET（A）受体拮抗剂（2）中的关键结构元素合并在一起，然后进行额外的优化，从而提供了化合物3一种双作用受体拮抗剂（DARA），可有效阻断AT（1）和ET（A）受体。本文描述的是我们致力于改善3的药代动力学以及AT（1）和ET（A）受体效能的努力。我们的努力集中于修饰3的2'侧链和检查3中的异恶唑基磺酰胺部分这项工作导致了7作为高效第二代DARA的发现。与3相比，化合物7还显示出显着改善的药代动力学特性。与单独使用DARA 3或AT（1）或ET（A）受体拮抗剂相比，DARA 7可以更大程度和更长的持续时间降低静脉注射Ang II或大ET-1引起的血压升高。在正常的高血压SHR模型中，化合物7以剂量依赖的方式清楚地显示了优于厄贝沙坦（一种AT（1）受体拮抗剂）的优越性，表明在单个分子中AT（1）和ET（A）受体阻滞剂的协同作用。

  DOI：

  10.1021/jm049548x

文献信息

• [EN] DUAL-ACTING ANGIOTENSIN AND ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR DE L'ENDOTHÉLINE ET DE L'ANGIOTENSINE À DOUBLE ACTION
  申请人：[en]ARIA PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：WO2023224963A1

  公开（公告）日：2023-11-23

  The present disclosure relates generally to dual-acting angiotensin and endothelin receptor antagonists, or pharmaceutically acceptable salts, isotopically enriched analogs, stereoisomers, mixtures of stereoisomers, or prodrugs thereof, and methods of making and using the same.
• Dual Angiotensin II and Endothelin A Receptor Antagonists:  Synthesis of 2‘-Substituted N-3-Isoxazolyl Biphenylsulfonamides with Improved Potency and Pharmacokinetics
  作者：Natesan Murugesan、Zhengxiang Gu、Leena Fadnis、John E. Tellew、Rose Ann F. Baska、Yifan Yang、Sophie M. Beyer、Hossain Monshizadegan、Kenneth E. Dickinson、Maria T. Valentine、W. Griffith Humphreys、Shih-Jung Lan、William R. Ewing、Kenneth E. Carlson、Mark C. Kowala、Robert Zahler、John E. Macor

  DOI：10.1021/jm049548x

  日期：2005.1.1

  are our efforts directed toward improving both the pharmacokinetic profile as well as the AT(1) and ET(A) receptor potency of 3. Our efforts centered on modifying the 2'-side chain of 3 and examining the isoxazolylsulfonamide moiety in 3. This effort resulted in the discovery of 7 as a highly potent second-generation DARA. Compound 7 also showed substantially improved pharmacokinetic properties compared

  在先前的报告中，我们证明了将AT（1）受体拮抗剂（1，厄贝沙坦）中存在的关键结构元素与联苯磺酰胺ET（A）受体拮抗剂（2）中的关键结构元素合并在一起，然后进行额外的优化，从而提供了化合物3一种双作用受体拮抗剂（DARA），可有效阻断AT（1）和ET（A）受体。本文描述的是我们致力于改善3的药代动力学以及AT（1）和ET（A）受体效能的努力。我们的努力集中于修饰3的2'侧链和检查3中的异恶唑基磺酰胺部分这项工作导致了7作为高效第二代DARA的发现。与3相比，化合物7还显示出显着改善的药代动力学特性。与单独使用DARA 3或AT（1）或ET（A）受体拮抗剂相比，DARA 7可以更大程度和更长的持续时间降低静脉注射Ang II或大ET-1引起的血压升高。在正常的高血压SHR模型中，化合物7以剂量依赖的方式清楚地显示了优于厄贝沙坦（一种AT（1）受体拮抗剂）的优越性，表明在单个分子中AT（1）和ET（A）受体阻滞剂的协同作用。