N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺 | 1702259-66-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 中文名称: N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
• 英文名称: N-(2-((6-(3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-methylureido)pyrimidin-4-yl)amino)-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)phenyl)acrylamide
• 英文别名: H3B-6527；N-[2-[[6-[(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)carbamoyl-methylamino]pyrimidin-4-yl]amino]-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)phenyl]prop-2-enamide
• CAS: 1702259-66-2
• 化学式: C₂₉H₃₄Cl₂N₈O₄
• 分子量: 629.546
• InChiKey: MBWRLLRCTIYXDW-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  832.1±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.373±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:50.0(最大浓度 mg/mL);79.42(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  124
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  9

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

H3B-6527是一个高度选择性的共价FGFR4抑制剂，其IC50值小于1.2 nM。相对于FGFR1-3，H3B-6527对FGFR4的选择性高出了250倍以上（FGFR1、FGFR2和FGFR3的IC50分别为320、1290和1060 nM）。

靶点

Target	Value
FGFR4 (Cell-free assay)	<1.2 nM

体外研究

H3B-6527对FGFR4表现出强烈的抑制作用，其IC50小于1.2 nM。TAOK2、JNK2和CSF1R对此处理的敏感性较低，IC50值分别为690、大于10000和大于10000 nmol/L。在Hep3B细胞中处理H3B-6527会导致caspase-3/7浓度依赖性的激活。该化合物抑制FGFR4信号传导，抑制细胞增殖，并导致肝癌（HCC）细胞凋亡。

体内研究

在Hep3B肝癌移植瘤小鼠模型中，H3B-6527的血浆暴露量与给药剂量成比例，且大于肿瘤暴露量。检测H3B-6527的药效学反应发现，CYP7A1 mRNA和pERK1/2蛋白水平呈浓度相关性变化，高浓度药物导致更持久的应答。在皮下Hep3B移植瘤模型和原位移植瘤模型中，口服给予H3B-6527（一日两次）显著抑制了肿瘤生长。Palbociclib增强H3B-6527的效果，并在其JHH-7模型中促进肿瘤消退；而单药H3B-6527仅引起肿瘤生长停滞。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺 在 盐酸 作用下， 以 二甲基亚砜 、 丙酮 为溶剂， 反应 168.0h， 生成 N-(2-((6-(3-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-methylureido)pyrimidin-4-yl)amino)-5-(4-ethylpiperazin-1-yl)phenyl)acrylamide monohydrochloride
  参考文献：
  名称：

  [EN] CRYSTALLINE FGFR4 INHIBITOR COMPOUND AND USES THEREOF
  [FR] COMPOSÉ INHIBITEUR DE FGFR4 CRISTALLIN ET UTILISATIONS DE CELUI-CI

  摘要：

  提供了N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺的多种结晶形式。这些包括结晶自由碱形式、结晶单盐酸盐形式、结晶二盐酸盐形式和结晶乙烷磺酸盐形式。还提供了制备和使用结晶化合物的方法。

  公开号：

  WO2016168331A1
• 作为产物：
  描述：

  2,4-dichloro-3-isocyanato-1,5-dimethoxybenzene 在 氢气 、 sodium hydride 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 为溶剂， -10.0~20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 6.5h， 生成 N-(2-((6-(3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基脲基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺
  参考文献：
  名称：

  [EN] PYRIMIDINE FGFR4 INHIBITORS
  [FR] INHIBITEURS DE FGFR4 PYRIMIDINE

  摘要：

  本文提供了作为FGFR4抑制剂有用的I式化合物，以及其使用方法。

  公开号：

  WO2015057938A1

文献信息

• [EN] PYRIMIDINE FGFR4 INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE FGFR4 PYRIMIDINE
  申请人：EISAI R&D MAN CO LTD

  公开号：WO2015057938A1

  公开（公告）日：2015-04-23

  Provided herein are compounds of Formula I useful as FGFR4 inhibitors, as well as methods of use of the same.

  本文提供了作为FGFR4抑制剂有用的I式化合物，以及其使用方法。
• [EN] HETEROCYCLIC SPIRO COMPOUNDS AND METHODS OF USE<br/>[FR] COMPOSÉS SPIRO HÉTÉROCYCLIQUES ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2022093856A1

  公开（公告）日：2022-05-05

  The present disclosure provides compounds of Formula (I) having activity as inhibitors of G12C mutantKRASprotein. This disclosure also provides pharmaceutical compositions comprising the compounds, uses and methods of treating certain disorders, such as cancer, including but not limited to lung, pancreatic and colorectal cancers.

  本公开提供具有抑制G12C突变KRAS蛋白活性的式（I）化合物。本公开还提供包含该化合物的药物组合物，用途和治疗某些疾病的方法，例如癌症，包括但不限于肺癌、胰腺癌和结直肠癌。
• [EN] FGFR4 INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE FGFR4
  申请人：EISAI R&D MAN CO LTD

  公开号：WO2015057963A1

  公开（公告）日：2015-04-23

  Provided herein are compounds of Formula I and Formula II useful as FGFR4 inhibitors, as well as methods of use of the same.

  本文提供的I和II式化合物可用作FGFR4抑制剂，并提供了使用它们的方法。
• Pyrimidine FGFR4 inhibitors
  申请人：EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD.

  公开号：US09434697B2

  公开（公告）日：2016-09-06

  Provided herein are compounds of Formula I useful as FGFR4 inhibitors, as well as methods of use of the same.

  本文提供的I式化合物可作为FGFR4抑制剂使用，并提供了使用方法。
• PYRIMIDINE FGFR4 INHIBITORS
  申请人：EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD.

  公开号：US20160130237A1

  公开（公告）日：2016-05-12

  Provided herein are compounds of Formula I useful as FGFR4 inhibitors, as well as methods of use of the same.

  本文提供了一些化合物I的公式，这些化合物可用作FGFR4抑制剂，并提供了相应的使用方法。